许多癌症的生长是由KRAS基因的突变引起的。尽管KRAS蛋白被认为是不可成药的，但一些新型的化合物（包括ARS-1620）能够结合并抑制特定KRAS突变体（G12C），在临床试验中表现出希望。

加州大学旧金山分校的研究人员近日利用CRISPR干扰（CRISPRi）功能基因组学平台系统鉴定了KARS G12C抑制剂与靶点的遗传相互作用，并发现了可增强抑制剂功效的组合疗法，有望防止耐药性的出现。这项成果本周发表在《Science Signaling》杂志上。

靶向KRAS G12C的抑制剂是一种大有潜力的癌症靶向治疗药物。当KRAS蛋白处于非活性状态时，突变蛋白上产生一个浅口袋。抑制剂以此口袋作为结合位点，与突变体半胱氨酸残基发生反应。然而，癌症可不是一般的聪明，在癌症驱动基因受到限制后，它们可能会寻找“备胎”，将之前的非必需基因变成必需基因。

研究人员表示：“这些必需基因的丧失增强了细胞对KRAS G12C抑制的敏感性。我们将这些基因称为‘旁系依赖性’（CD），并确定了两类靶向这些CD的组合疗法，它们能够增加KRAS G12C靶点的参与度，或阻断体内残留的存活通路。”

在临床前研究中，一种名为ARS-1620的抑制剂对KRAS G12C突变肿瘤表现出特异的抗癌活性，并且在小鼠中没有观察到剂量限制毒性。不过，研究人员表示，依赖KRAS G12C的癌细胞可能会召集之前非必需的基因和通路来维持生存和增殖。

他们假设，这种可维持癌细胞存活的旁系信号通路可能与合成致死（SL）依赖性不同，并将其称为旁系依赖性（CD）。利用全基因组的CRISPRi功能基因组筛选平台，他们对含有KRAS G12C突变的肺癌和胰腺癌细胞模型进行分析，确定了癌基因失活后CD影响癌细胞生长的不同机制。

“这种方法确定了RAS信号通路已知成分的特殊作用，并突出了参与转录调控的CD以及核心RAS通路以外的其他细胞过程，”作者们写道。“对于KRAS G12C驱动的许多种癌细胞，我们鉴定出的绝大多数CD都不是SL，因此证明CD在生物学上与SL不同。”

研究人员随后利用药理学来分析治疗上可靶向的CD，发现一些RAS通路基因的抑制可导致KRAS G12C的抑制。在研究这些药物相互作用的机制时，他们进一步发现这些组合疗法要么与口袋抑制直接配合，增加KRAS G12C靶点的参与，要么独立阻断残留的存活通路。

“我们检测的这两类组合疗法*终实现了常见信号节点的深度抑制，强调了致癌RAS信号网络的融合性质，”作者们写道。“我们的研究发现了在急性抑制KRAS G12C后，旁系的促癌信号蛋白通过何种机制维持突变KRAS依赖的癌症表型。”

“过去认为单个癌基因的活性可驱动癌症表型，如今这个概念正在被修订，因为靶向疗法未能达到促进持久应答和治疗患者的承诺，”他们总结道。“我们认为CD是基本细胞过程，参与了癌症驱动基因的抑制，并限制了靶向疗法的功效。

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