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技术文章
Hoxb13 | 再生心肌细胞中Meis1 的辅助因子—MedChemExpress
点击次数:693 发布时间:2020/9/27 17:08:15
1、心力衰竭影响全球 2600 多万人,心力衰竭的主要潜在原因是成年人心肌在受伤后无法自行修复。
2、哺乳动物的心脏在受伤后早期能够通过心肌细胞增殖实现再生。
■ 重要“人物” 介绍
Meis1:由 Meis1 基因表达。Meis1 是 TALE 家族中一种非 Hox 同源异型盒基因。Meis1 是细胞周期阻滞的关键调控因子,在胚胎心肌细胞发育中起重要作用。
Hoxb13:同源域转录因子,是前列腺上皮细胞分化的关键调节因子,与细胞周期的调控有关。
Calcineurin:钙调神经磷酸酶,细胞质中一种 Ca2+/CaM (钙调蛋白) 依赖性蛋白磷酸酶。当 Calcineurin 被钙激活时,通过其下游转录效应因子 NFAT (活化 T 细胞核因子) 介导肥厚反应,NFAT 直接被 Calcineurin 去磷酸化并发生核转位。
早在 2013 年,Hesham A. Sadek 研究团队在 Nature 发表的文章中,就将 Meis1 鉴定为心肌细胞增殖的关键转录调节因子,并认为它是心脏再生的潜在治疗靶标。
1、Hoxb13 是再生心肌细胞中再生关键因子 Meis1 的辅助因子。
2、成年小鼠心脏 Meis1 和 Hoxb13 双敲后促进心肌细胞有丝分裂,使肌节处于松散状态,改善心肌梗死后左心室收缩功能。
3、Meis1 和 Hoxb13 协同调节心肌细胞成熟和细胞周期。
4、Calcineurin 使 Hoxb13 在 Serine 204 位点 (Hoxb13S204) 处去磷酸化,促进其核转运和细胞周期阻滞。
■ 动物模型
Tamoxifen 诱导型心肌细胞特异性 Hoxb13 蛋白缺失的 Hoxb13-iKO 小鼠 (Myh6mERcremER Hoxb13fl/fl);
心肌特异性 Myh6cre : Meis1-Hoxb13 双敲除的 DKO 小鼠;
条件性诱导 Meis1 和 Hoxb13蛋白 缺失的 DiKO 小鼠。
■ 主要实验方法
■ Hoxb13 与 Meis1 的关联
此前的研究中,Sadek 的研究团队已经发现 Hox 蛋白家族与 Meis1 有紧密联系。在这次的研究中,通过在心脏损伤后进行再修复的 7 天内 (P1-P7) 检测 Hoxb13 蛋白家族的表达发现,Hoxb13 是再生后心肌细胞中与 Meis1 相互作用的转录因子。
■ Hoxb13 的遗传缺失
除此之外,成年 Hoxb13-KO 小鼠中诱导了心肌梗死 (MI),发现 Hoxb13 的敲除可以防止 LVEF 的下降,但是左心室收缩功能并没有改善。总的来说,Hoxb13 的缺失可预防 MI 后收缩功能的逐步恶化,但不会引起实质性功能恢复。
■ Meis1 和 Hoxb13 蛋白共同缺失
Meis1-Hoxb13 的缺失,即 DKO 小鼠心脏中发现了心脏再生的一些特征,如心肌细胞肌小节分解,单核心肌细胞增加。并且观察到成年小鼠中心肌细胞的增殖也很活跃。他们再进行了进一步的研究,以评估 Meis1 和 Hoxb13 缺失对心肌肥大的影响,发现 DKO 心脏表现出运动诱发的生理性肥厚反应减弱。
■ DiKO 小鼠中的心脏再生
那么成年小鼠心脏中条件性诱导的 Meis1 和 Hoxb13 缺失是否能促进心肌细胞重新进入分裂周期呢?首先,观察发现 DiKO 小鼠的心脏体重比变大,注射 Tamoxifen 后,心肌细胞横截面积减少了约 30%,并且观察心肌细胞的数量与有丝分裂发现,Meis1-Hoxb13 特异性缺失会诱导成年小鼠心室心肌细胞增殖。
为了检测心肌细胞增殖水平增加是否有助于成年心脏的修复,对 DiKO 小鼠进行 MI 干预,结果表明,Meis1 和 Hoxb13 的缺失诱导心肌细胞增殖,可以改善 MI 后的左心室收缩功能。
■ Calcineurin 调节 Hoxb13
■ Calcineurin 调控心肌细胞增殖
图 7. CnA-Tg 心脏显示 LVEF 明显降低,
并伴有明显的疤痕
【CnA-Tg:Ppp3ca (编码 CnA) 基因持续活跃表达;Rcan1-Tg:Rcan1 (表达内源性 Calcineurin 抑制物) 基因持续活跃】
研究确定了 Hoxb13 是心肌细胞分化和增殖的重要调节因子,证明了 Meis1 和 Hoxb13 协同调节心肌细胞成熟和细胞周期,并且发现了 Calcineurin 在调控中重要的作用,靶向 Calcineurin-Hoxb13 轴可能有助于治愈心脏损伤。
口服有效的,选择性雌激素受体 (estrogen receptor) 调节剂 (SERM)。可诱导 Hoxb13 基因缺失。 | |
Voclosporin
| 钙调神经磷酸酶 (Calcineurin; PP2B) 抑制剂。 |
钙调神经磷酸酶 (Calcineurin; PP2B) 抑制剂,对 PP2B-Aα 的 IC50 为 2-4 nM。 | |
免疫抑制剂,能与亲环素结合,抑制钙调神经磷酸酶 (Calcineurin; PP2B) 活性的 IC50 值为 7 nM。 | |
大环内酯类,与 FK506 结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (Calcineurin; PP2B) ,从而抑制 T 淋巴细胞信号转导和 IL-2 转录。具有强免疫抑制特性。 | |
心脏特异性的肌球蛋白 (cardiac myosin) 激活剂。 | |
Mavacamten | 心肌肌球蛋白的调节剂,其在牛心脏和人心脏中的 IC50 值分别为 490,711 nM。 |
Danicamtiv | 心脏肌动蛋白 (cardiac myosin) 的选择性变构活化剂。 |
蛋白酶抑制剂 Cocktail 可以用于细胞或组织提取物用来增加蛋白稳定性。 | |
磷酸酶抑制剂 Cocktail I/ II/ III 广谱性抑制酸性磷酸酶、碱性磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs),用于维持蛋白的磷酸化状态。 | |
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Meis1:Myeloid ecotrophic insertion site 1
NFAT:Nuclear factor of activated T cells
CSA:Cardiomyocyte cross-sectional area
MI:Myocardial infarction
LVEF:Left-ventricle ejection fraction
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3. Satwat Hashmi, et al. Molecular switch model for cardiomyocyte proliferation. Cell Regen. 2019 Jun; 8(1): 12–20.
4. Jiqiang Yao, et al. The Homeobox gene, HOXB13, Regulates a Mitotic Protein-Kinase Interaction Network in Metastatic Prostate Cancers. Sci Rep. 2019 Jul 4; 9(1): 9715.
5. Hui-Bin Liu, et al. Calcineurin and electrical remodeling in pathologic cardiac hypertrophy. Trends Cardiovasc Med. 2010 Jul; 20(5): 148-53.
6. Benjamin J Wilkins, et al. Calcium-calcineurin signaling in the regulation of cardiac hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Oct 1; 322(4): 1178-91.