企业档案
会员类型:会员
已获得易推广信誉 等级评定
(0 -40)基础信誉积累,可浏览访问
(41-90)良好信誉积累,可接洽商谈
(91+ )优质信誉积累,可持续信赖
易推广会员:8年
最后认证时间:
注册号: 【已认证】
法人代表: 【已认证】
企业类型:生产商 【已认证】
注册资金:人民币万 【已认证】
产品数:91228
参观次数:11305481
技术文章
靶向 cGAS-STING 通路或可治疗渐冻症?
点击次数:491 发布时间:2021/6/29 12:59:10
肿瘤免疫治疗靶点的后起之秀——STING 在科研界快速俘获一大票“粉丝”,对于常常“霸占”科研界热搜的 STING 您了解多少?
干扰素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes, STING) 是内质网膜上的一种衔接蛋白,用于调控先天免疫信号传导,在各种内皮细胞和上皮细胞以及造血细胞中表达。cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 是一种核苷酸转移酶,在 ATP 和 GTP 存在的情况下,与胞质 DNA (病毒、细菌或者来源细胞核、线粒体的自身 DNA) 结合催化产生第二个信使 cGAMP。
cGAS-STING 通路:cGAS 激活产生的 cGAMP,或内质网应激、病毒脂质体和环状二核苷酸 (CDNs) 使 STING 构象发生变化并被激活 → 激活的 STING 从内质网转移到高尔基体,并招募 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK) → 激活的 TBK1 和 IKK 再磷酸化下游的干扰素调节因子 IRF3 和核转录因子 NF-κB 抑制蛋白 IκBα → 激活的 IRF3 和 NF-κB 入核诱导相关细胞因子和蛋白质 (如 IFN、IL-6、TNF) 的表达,如图 1。cGAS-STING 通路还涉及 MAPK 通路和溶酶体依赖性细胞死亡。
图 2. cGAS-STING 通路简图[2]
近期,MCE 客户澳大利亚墨尔本大学 Seth L. Masters 教授团队在 Cell 上发表了题为 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的研究成果,发现在肌萎缩性侧索硬化症 (ALS,俗称渐冻症) 中,核 DNA/RNA 结合蛋白 TDP-43 通过 mPTP (线粒体通透性转换孔) 触发线粒体 DNA 的释放,以激活 cGAS/STING。
TDP-43 在细胞质积累是许多 ALS 病例的疾病标志,伴有 NF-κB 和 I 型干扰素 IFN 通路上调相关的神经炎症细胞因子表征。基因敲除和药理抑制 cGAS 和 STING 能阻止 TDP-43 炎症信号 IFNB1 和 TNF 的表达量上调。
■ TDP-43 触发 mtDNA 释放入细胞质激活 cGAS/STING
图 3. TDP-43 诱导 mtDNA 的释放
(VBIT-4 购自 购自 MedChemExpress)
■ 抑制 STING 可改善神经退行性病变
人类 ALS 相关 TDP-43 突变使小鼠脊髓、皮质和血液循环中 cGAS 信号分子 cGAMP 水平升高,皮质或脊髓的单细胞中的细胞溶质中检测到 mtDNA。重要的是,STING 基因的缺失导致这种 TDP-43 突变相关的 ALS 疾病进程得到缓解,并且仅仅是单个等位基因的缺失就能起到缓解作用。药理性抑制 STING 能阻止神经元的丢失,这种神经元保护作用能延缓 ALS 的疾病进展。
(STING 抑制剂 H-151 降低 TDP-43 突变小鼠模型中炎症信号,防止皮质层 V 神经元丢失。)
图 4. STING 的抑制阻止小鼠模型皮质层 V 神经元丢失
原文链接: DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.020
相关产品 |
选择性、共价的 STING 拮抗剂,能够降低 TBK1 的磷酸化,抑制人 STING 的棕榈酰化。 |
干扰素基因刺激受体 (STING) 的强效共价抑制剂。 |
选择性的环状 GMP-AMP 合成酶 (cGAS) 抑制剂,抑制 cGAS 介导的干扰素上调。 |
高亲和力的 cGAS (cyclic GMP-AMP Synthase) 抑制剂,IC50 为 4.9 μΜ,亲和力 Kd 值为 0.2 μΜ。 |
高选择性的 h-cGAS 抑制剂,IC50 值为 10.2 nM,用于抑制 dsDNA 引发的干扰素表达。 |
cGAS 是一种细胞质 DNA 传感器,激活 i 型干扰素反应。cGAS 与微生物 DNA 以及侵入细胞质的自身 DNA 结合,并催化 cGAMP 的合成。 |
STING 是一种内质网 (ER) 膜蛋白,通过激活 I 型 IFN 和其他炎性细胞因子的表达,诱导天然免疫。 |
Cell Counting Kit-8,简称CCK-8试剂盒或CCK8试剂盒,是一种基于WST-8而广泛应用于细胞活性和细胞毒性检测的快速、高灵敏度试剂盒。 |
缩写:
mPTP: Mitochondrial permeability transition pore
cGAMP: Cyclic GMP–AMP
参考文献
↓ 下滑查看更多文献
2. Mona Motwani, et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019 Nov; 20(11): 657-674.
3. Chien-Hsiung Yu, et al. TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS. Cell. 2020 Oct 3; S0092-8674(20)31161-2.
4. Wang, R., et al. Activation of interferon signaling pathways in spinal cord astrocytes from an ALS mouse model. Glia. 2011 Jun;59(6):946-58.