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技术文章
mTOR 通路是如何调控自噬的？
点击次数：448 发布时间：2021/6/29 13:07:37
自噬一直是研究中的热门话题，而 mTOR 通路是信号通路中的“明星”，两者之间“剪不断理还乱”，这个故事还要从“调控”说起……
mTOR 是细胞生长和代谢的主要调节分子，可促进合成代谢过程，如核糖体的生物发生 (Ribosome biogenesis) 以及蛋白质、核苷酸、脂肪酸和脂质的合成，并抑制分解代谢过程，如自噬。mTOR 信号的失调与许多人类疾病有关，包括糖尿病、神经退行性疾病和癌症。
mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于 PI3K 相关激酶 (PIKK) 家族的成员，可与几种蛋白质相互作用形成两个不同的复合物，分别称为 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 2 (mTORC2)。mTORC1 包含 mTOR、Raptor、PRAS40、mLST8 和 DEPTOR，对雷帕霉素 (Rapamycin) 敏感；mTORC2 包含 mTOR、Rictor、SIN1、Protor-1、mLST8 和 DEPTOR，对雷帕霉素急性治疗不敏感。
mTOR 通过与 mTORC1 或 mTORC2 的关键组分如 Raptor、Rictor、LST8 和 SIN1 作用，催化多个靶标的磷酸化，如 S6K1、4E-BP1、Akt、PKC、 IGF-IR 和 ULK1，从而调节蛋白合成、营养代谢、生长因子信号传导、细胞生长和迁移以及调节自噬等。
1、生长因子和激素 (例如胰岛素) 通过 I 类 PI3K 及其下游效应子 AKT 的激活来调节 mTORC1 信号传导，从而逆转 TSC1/TSC2 复合物和 PRAS40 对 mTORC1 信号传导的抑制作用；
2、营养物质如氨基酸通过促进 RAS 相关 GTP 结合蛋白 (RAG) 异二聚体向活性构象的转化来刺激 mTORC1；
图 2. mTOR 上游：经典和非经典输入[1]
图 3. mTORC1 对自噬各个步骤的调控[9]
3、自噬的成核步骤受到 PI3KC3 复合体 I 中 Atg14、AMBRA1 和 NRBF2 的磷酸化抑制。因此，mTORC1 可以通过磷酸化其成分 Atg14，AMBRA1 和 NRBF2 直接调节 PI3KC3-CI 的活性。
4、研究表明，mTORC1 通过分别靶向 WIPI2 和 p300 乙酰转移酶参与调节自噬体形成的延伸步骤，以及 LC3 与自噬体膜的结合。如通过抑制 p300 分子内自抑制，可促进 LC3 的乙酰化，这阻碍了 LC3 的脂化。WIPI2 通过与 Atg16L 结合并将 Atg12-Atg5-Atg16L 复合物结合到吞噬细胞上来促进磷脂酰乙醇胺对 LC3 的脂化作用。
5、mTORC1 还可以通过调节溶酶体生物发生所需基因的转录来间接抑制自噬。如 TFEB 是溶酶体生物发生和自噬基因的主要转录调节因子。TFEB 可上调与自噬体形成、自噬体与溶酶体的融合相关，以及溶酶体生物发生所需的一系列基因。此外，TFEB 的过表达可增加 UVRAG、WIPI、MAPLC3B、SQSTM1、VPS11、VPS19 和 ATG9B 的表达，它们参与了自噬的各个步骤。此外，mTORC2 也可通过激活 mTORC1 间接抑制自噬。
由于自噬与运动、代谢适应和衰老等生理过程，以及神经退行性疾病、传染病、心血管疾病，癌症等疾病过程有关，但自噬诱导是利是弊，取决于疾病的类型或阶段。例如，当营养有限时，自噬可以通过向肿瘤细胞提供营养来促进肿瘤发生和发展。因此，自噬的抑制可能使癌细胞对代谢应激条件敏感，从而导致细胞死亡。另外，mTORC1 作为自噬的主要调节剂，参与自噬过程，是极具有潜力靶标，实际上，mTORC1 的失调已经牵涉到与自噬缺陷相关的疾病中，并且已经有 mTOR 抑制剂在临床试验中或获批用于治疗这些疾病。
总之，mTOR 促进合成代谢并抑制自噬诱导，而用 mTOR 抑制剂调节自噬为多种疾病提供了新的治疗策略。
| 具有诱导自噬作用的 mTOR 抑制剂 |
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参考文献
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