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技术文章
Nrf2 的“戏精”之路
点击次数：626 发布时间：2021/8/3 13:16:30
1、经典途径——Keap1-Nrf2 途径
而暴露于 ROS、亲电胁迫会使 Keap1 中特定的半胱氨酸残基被修饰，引起 Keap1-Cul3-E3 泛素连接酶的构象变化，干扰 Nrf2 泛素化，随后 Nrf2 易位至细胞核，通过与 sMAF 蛋白的异二聚化作用结合到靶基因的 ARE/EpRE (抗氧化反应元件/亲电响应元件) ，诱导一系列细胞保护性基因表达，如 NQO1、GST、HMOX1、GCL、GSH 等。
图 4. Nrf2 在癌症发生和发展中的双重作用[14]
Nrf2-Keap1 途径的激活是抗肿瘤发生的*重要机制。通过靶向 Nrf2/ARE 途径来调控基因，进而发挥化学预防作用的一些化合物，不仅包括合成化合物如 Oltipraz，还有一些植物来源的化合物，例如 Sulforaphane、Curcumin、Resveratrol 等。
一些研究表明在各种癌症中 Nrf2 信号通路组成性激活会促进癌细胞的生长和增殖，阻止细胞凋亡，增强癌症干细胞 (CSC) 的自我更新能力，更重要的是，可增强癌细胞的化学耐药性和放射抗性。因此，阻断 Nrf2 信号是一种有前途的癌症治疗方法，特别是对于 Nrf2 水平升高的癌症。靶向 Nrf2 的抑制剂也有很多，比如 Brusatol、ML385、Luteolin、Ochratoxin A、Retinoic acid (ATRA)、Trigonelline 等。
| Nrf2 激活剂 |
| 可以激活 Nrf2，并通过 AMPK 依赖性信号传导抑制高糖诱导的胰腺癌。 |
| 乙酰转移酶 p300/CREB 结合蛋白特异性抑制剂；通过 Keap1 半胱氨酸修饰诱导 Nrf2 蛋白的稳定。 |
| 广泛使用的 Nrf2 激活剂，通过激活 Nrf2 来免受 Doxorubicin (DOX) 诱导的心脏毒性。 |
| 天然多酚，具有抗氧化、抗炎、保护心脏和抗癌的特性。它的靶点广泛，例如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase，也是 Nrf2 激活剂。 |
| 一种 HIF-1α 激活抑制剂，也是强效的 Nrf2 激活剂。 |
一种有效的核糖体 S6 激酶 (RSK2) 抑制剂；Nrf2 激活剂，能提高细胞核内 Nrf2 的水平。 |
| Nrf2 抑制剂 |
| 可抑制 Nrf2，通过一种不依赖于 Keap1、蛋白酶体和自噬蛋白降解系统的机制激发 Nrf2 的消耗。 |
| 有效的 Nrf2 抑制剂，具有抗炎和抗癌特性。 |
| RAR 核受体的天然激动剂，对 RARα/β/γ 作用的 IC50 为 14 nM；可以通过激活视黄酸受体抑制 Nrf2。 |
| 有潜在抗糖尿病活性的生物碱；有效的 Nrf2 抑制剂，能阻断 Nrf2 依赖性的蛋白酶体活性。 |
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1. Tonelli C, et al. Transcriptional Regulation by Nrf2. Antioxid Redox Signal. 2018; 29(17): 1727-1745.
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