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技术文章
MCE | 阿尔兹海默症发病机制
点击次数：499 发布时间：2021/8/27 9:16:34
图 1.《勿忘我》结尾片段
APP 是 I 型跨膜糖蛋白，APP 在膜附近被 α-分泌酶的细胞外蛋白酶裂解，切割释放出可溶性细胞外片段 sAPPα；同时也被 β-分泌酶 1 (BACE1) 的天冬氨酰蛋白酶裂解，释放可溶性细胞外片段 APPβ 与膜结合片段 (C99)。紧接着，C99 在膜内被 γ-分泌酶复合物切割，释放 Aβ 蛋白和细胞内肽 (AICD)。
Aβ 蛋白在神经元活动增强的环境下分泌释放到细胞间质液中，聚集形成寡聚体、原纤维，*终形成斑块 (图 2)。
2021 年 6 月 7 日，FDA 批准阿杜卡努单抗 (Aducanumab) 作为早期阿尔兹海默症的治疗药物。作为近 20 年来用于阿尔兹海默症的批准药物，阿杜卡努单抗的主要作用机制是：作为一种高亲和靶向 Aβ 构象的单抗，与阿尔茨海默症 (AD) 患者脑中的淀粉样蛋白结合*终达到清除目的。
图 2. Aβ 蛋白沉积[1][2]
Tau 蛋白与认知障碍的进展密切相关。研究表明，随着年龄的增长，即使没有认知能力下降，Tau 病理也会在内嗅皮层和内侧颞叶中积累，即所谓的原发性年龄相关 Tau 病变 (PART)。Tau 蛋白已经被证明在微管组装和神经元轴突的稳定以及微管运输的调节中具有重要作用，Tau 敲除 (KO) 小鼠虽然没有表现严重的发育表型，但在细胞培养中会表现出明显神经元成熟延迟和突触可塑性受损。
在正常情况下，Tau 蛋白通常以其天然单体形式存在，但是在阿尔兹海默症患者的大脑中，Tau 蛋白聚集物以一种固定的方式沿着神经解剖连接线发生。错误折叠的 Tau 蛋白促进天然 Tau 单体的错误折叠，进一步导致新的病理 Tau 蛋白聚集物产生。
图 3. Tau 蛋白聚集[2][3]
Tau 蛋白也受多种翻译后修饰的影响，包括磷酸化、乙酰化、糖化、O-GlcNAcylation 等多种修饰。Tau 在不同位点的磷酸化反映疾病的进程。在 AD 早期，神经原纤维缠结 (NFTs) 尚未形成，Tau 的磷酸化位点主要发生在 Ser199 和 Ser422 等位点，随着疾病的进展，Ser202 和 Thr205 位点的磷酸化将不断增强。Thr231 位点的磷酸化一般标志着有更多的成熟的 p-Tau 组装形成 NFTs，推动疾病进入晚期阶段。乙酰化修饰也有着重要作用，*近发表于 Cell 的文章 Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury 一文表明，创伤性脑损伤 (TBI) 是 AD 中的非遗传性、非衰老相关风险因素，在有 TBI 史的 AD 患者大脑中的乙酰化位点诱导 tau 乙酰化 (ac-tau)。
阿尔兹海默症的相关发病机制较为复杂，那么用于阿尔兹海默症研究的动物模型有哪些呢
图 4. Aβ 蛋白注射诱导疾病模型[5]
作者团队将 LDLR 转基因小鼠与 P301S 小鼠杂交，产生 P301S/LDLR 杂交小鼠。研究结果表明，在 P301S 小鼠中，P301S 小鼠的海马和梨状/内嗅皮层表现出严重的脑萎缩 (图 5A)，突触蛋白染色结果显示 P301S 小鼠的海马 CA3 区的透明层突触丢失明显 (图 5B)。而 P301S/LDLR 小鼠相对 P301 小鼠，上述症状都有缓解，并且原本由一到四型逐加重的并且将 p-tau 染色也被 LDLR OX 转变至早期模式 (图 5C, 5D)。
图 5. P301S 小鼠中的 LDLR OX 减轻神经变性[6]
A: 苏丹黑染色；B: 突触蛋白染色；C: AT8 染色的四种不同的 p-tau 模式；D. P301S和 P301S/LDLR 小鼠 p-tau 染色模式分布式
免疫荧光的结果表明 3xTg 小鼠的海马背侧早期 p-T231tau 蛋白水平，未成熟淀粉样斑块 (MOAB2)、成熟淀粉样沉积 (6E10)、β 样折叠蛋白以及 pThr231tau 都发生了显著的上调 (图 6B)。结果还显示海马背侧的小胶质细胞 (Iba 染色) 和星形胶质细胞数量明显增多，胶质细胞与淀粉样斑块样沉积物的共定位染色明显 (图 6C)。而 CA 给药组会明显改善上述状况。总之，这些结果证明了 CA 对 AD 相关病理具有有益的影响。
图 6. 3xTg 小鼠的海马背侧染色[7]
A: 3xTg 模型示意; B: AD 疾病相关指标染色; C: 胶质细胞染色
在这篇文章中，小 M 给大家介绍了目前关于阿尔兹海默症发病机制的主流观点Aβ 作为斑块或非纤溶、寡聚物形式，之后形成致密的蛋白斑块 (“老年斑”)；tau 蛋白错误折叠和组装，不断扩散，之后导致神经并扩散到整个皮质，导致神经系统衰竭、神经退行性变和认知能力下降。
关于阿尔兹海默症的研究，研究者们从未停止探索的脚步，小 M 相信，总有一天，守得云开见月明。
| BACE1 抑制剂 |
| 血脑屏障的 BACE1 抑制剂，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| 具有口服活性的、可透过大脑屏障的 BACE1 抑制剂，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| BACE-1 抑制剂，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| γ-secretase 抑制剂 |
| γ-secretase 抑制剂，抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生，用于阿尔兹海默症的研究。 |
| γ-secretase 抑制剂，抑制 Aβ42, Aβ38 和 Aβ40 形成，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| γ-secretase 选择性抑制剂 (IC50: Aβ40=15 nM)，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| β-Amyloid 蛋白相关产品 |
| 由 42 个氨基酸组成的肽，是构成老年斑和神经纤维缠结的主要成分，在阿尔兹海默症的发病机制中起关键作用。 |
| β-淀粉样蛋白的活性片段，可诱导阿尔兹海默症相关的神经毒性。 |
| 是由 42 个氨基酸组成的肽，有神经毒性作用，可用于阿尔兹海默症的相关研究。 |
| β-Amyloid (42-1), human 是 β-Amyloid (1-42) 的无活性形式；可用作阴性对照。 |
| 其他产品 |
| β-Amyloid 聚集，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| 防止 Aβ 沉积，可恢复细胞中铜和锌离子的稳态，可用于阿尔兹海默症的研究。 |
| (-)-Epigallocatechin Gallate (EGCG) 通过抑制 APP 蛋白水解减少 Aβ 蛋白的形成。 |
MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务
AD: Alzheimer＇s disease
APP: Amyloid precusor protein
NFTs: Neurofibrillary tangles
CMA: Chaperone-mediated autophagy
FAD: Familial Alzheimer＇s disease
参考文献
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1. Francesco Panza, Madia Lozupone, Giancarlo Logroscino, Bruno P Imbimbo, et al. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2019 Feb;15(2):73-88
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