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技术文章
抑制剂以及抗体偶联物在免疫检查点中的作用 | MedChemExpress
点击次数：432 发布时间：2021/9/16 14:40:23
图片来源于 American Association for Cancer Research (https://www.aacr.org/)
EGFR、ALK、HER2 等抗癌研究“老牌”靶点依旧热门，免疫检查点 PD-1/PDL-1 热度不减，DNA 损伤和修复及其经典靶点 PARP1 也力争一席之地。除此之外，肠道微生物是近两年备受关注的领域，2021 AACR 年会上，科研人员们也开设了专题讨论肠道微生物组与免疫检查点之间的联系。
Hot 靶点知多少
EGFR (表皮生长因子受体)：EGFR 在结合特异性配体后，受体 TK 活性激活，导致 EGFR 细胞内结构域自磷酸化，从而触发下游信号级联转导，包括 Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 STAT 途径。在大多数非小型肺癌 (NSCLC) 中，EGFR 存在过表达或者突变的现象。目前，EGFR 的耐药性仍是重点关注问题，本次大会，研究者们也对耐药性的探讨和联合治疗方案进行了大量的探讨。同时，第四代 EGFR TKI BLU-701 和 BLU-945 靶向耐药性的良好研究成果备受关注。
ALK (间变性淋巴瘤激酶)：ALK 的致癌激活发生在多种恶性肿瘤中。在大多数情况下，ALK 会由于染色体重排而异常激活。然而 ALK 的耐药性突变一直是个问题。 新一代 ALK 抑制剂 NUV-655 具有脑渗透性，对多种 ALK 点突变，如 G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A 和 G1202R/L1198F 都高度敏感，在 2021 AACR 年会上，其可喜的临床前结果也已经被公布。
靶向 KRAS[2]
KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受体 (包括 EGFR) 下游的信号转导因子。突变的 KRAS 可以在没有 EGFR 信号传导的情况下，自动激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途径，使恶性肿瘤进一步发展。一直以来，KRAS 难成药都是个问题，但在 2013 年，KRASG12C 突变体靶向口袋被报道后，2019 年 KRASG12C 抑制剂 AMG 510 被报道，从此，KRAS 的研究势头一路猛涨。
然而，这次大会上，Dana-Farber 癌症研究所 Mark M. Awad 的一项报告揭露了 KRASG12C 抑制剂需要探索和解决的实际问题——不可避免的耐药性，不同的基因组和组织学机制使癌症患者对 KRASG12C 共价抑制剂产生耐药性，通过联合 KRASG12C 抑制和有效的激酶抑制剂或 SHP2 抑制剂，使获得性基因组突变、扩增和重排具有靶向治疗的可能。
HER2：HER2 是乳腺细胞上的受体，有助于控制健康的乳腺细胞如何生长，分裂和自我修复。大约 20% 的乳腺癌患者过表达 HER2，其实在胰腺癌，结肠癌，卵巢癌等癌症中，HER2 也有过表达现象。
靶向肿瘤的单克隆抗体 (mAb) 与各种刺激物结合可激活抗原呈递细胞可以杀死肿瘤。披露的 HER2 免疫刺激抗体偶联物 (ISAC) BDC-1001，正是由靶向 HER2 的曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 与一种特异性 TLR7/8 激动剂偶联组成，旨在很大程度地发挥潜在的抗-免疫系统的肿瘤反应，为 ADC 的开发提供了一种新思路。而另一种新披露的 HER2 靶向药物 HER2-TTC (BAY 2701439)，是一种靶向的钍轭合物 (抗体偶联钍-227)。
PARP：PARP 家族在许多 DNA 修复途径中起作用，同源重组修复 (HR) 缺陷的肿瘤细胞高度依赖 PARP 介导的 DNA 修复，PARP 抑制剂 (PARPi) 能诱导 HR 缺陷的癌细胞发生周期阻滞和凋亡。AACR 上披露的新药 AZD5305 是下一代高选择性 PARP1 抑制剂，具有显著的 PARP1-DNA 捕获活性，不与 PARP2 活性或 PARP 家族其他成员的结合，在临床前模型中具有增强的抗癌功效和安全性。
PD-1：PD-1/PDL-1 途径的抑制代表了许多癌症类型的治疗方法的突破，AACR 上公布的研究成果中，双抗“百花齐放”，但 PD-1 双抗仍然*“扛打”。
在 AACR 上“新药”研讨会上，披露了的小分子 INCB086550，是一种有效、选择性的，具有口服活性的 PD-1 抑制剂，正是基于与结合 PDL-1 并阻断 PD-1/PDL-1 相互作用的机制。披露的靶向 PD-1 蛋白 PD1-IL2v 融合蛋白，也是通过阻止 PD-1 与 PDL-1 的结合发挥作用的。与 PD -1 组合的免疫检查点也表现出巨大潜力，如 PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGFβ 。
同时，新药披露研讨会上也有一些其他常见靶点如 CDK2、mTORC1、YAP1、cKIT 的抑制剂。
新方向将引领新潮流？
■ 染色体不稳定性
大会设立专题集中讨论了染色体不稳定性在癌症中的作用。大约 80％ 的人类肿瘤中观察到染色体不稳定，而有丝分裂畸变和染色体不稳定是癌症的标志，并且染色体的不稳定性会促进肿瘤的进化，想更好地了解癌症产生的原因就需深入探索细胞 DNA 修复和 DNA 损伤应答反应。许多研究已经表明，通过干涉 DNA 损伤与修复途径，开发抗癌作用的分子十分可行，针对 DDR 靶标的抑制剂 (如 PARP、Aurora 激酶、Wee1 和 ATM/ATR) 在临床前模型中已显示出活性。
■ T 细胞又火了？
T 细胞疗法已成为癌症治疗的主要手段。AACR 全体会议探讨了一些新的方法，包括增强抗肿瘤 T 细胞功能的方法以及消除作用于肿瘤微环境的免疫抑制因子和细胞，为新一轮成功的癌症免疫疗法铺平了道路。除此之外，会议还重点讨论了“T 细胞耗竭”，进一步加深对 T 细胞抗癌功能的理解。
■ 肠道微生物与肿瘤
肠道菌群通过分泌各种不同代谢物作用于机体，进而调节机体的生理过程。肠道菌群已经成为科研领域的研究热点，涉及领域之广泛，*近几年的研究主要集中在肠道菌群与多种疾病发生和发展的联系，如心血管疾病、肥胖、糖尿病、癌症、神经系统疾病等。微生物群与免疫系统之间有着很强的联系和相互作用，AACR 大会也详细讨论了肠道菌群与免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应之间的关联。
■ 患者来源的类器官指向新的研究途径
类器官是细胞衍生的体外 3D 器官模型，可在模拟内源性细胞组织和器官结构的环境中研究生物学过程，例如细胞行为、组织修复以及对药物或突变的反应。
在 Expanded patient-derived models point toward new treatment paths 专题研讨会上，哈佛医学院的 Joan S. Brugge 博士说“肿瘤的适应性反应因肿瘤类型和初始药物治疗而异。早期临床试验已经使用异体移植模型 (PDX) 实时跟踪适应性反应，并调整药物治疗以适应肿瘤细胞的变化，但是适应性药物治疗在广泛的临床应用中不切实际。现患者来源的类器官 (PDO) 模型被用于转化型研究 (Translational research) 和概念验证 (Proof-of-concept trials) 试验，以研究肿瘤特异性生物标志物和可靶向的适应性反应。”
这么多的新老靶点和新方向，您认为哪个会引领抗癌研究新潮呢？其实，无论靶点还是方向的研究，都是人类抗癌研究的重要成果。
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| Gefitinib 选择性的，具有口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，IC50 为 33 nM。 |
| Erlotinib EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对人 EGFR 的 IC50 为 2 nM；可降低完整肿瘤细胞的 EGFR 自磷酸化，IC50 为 20 nM；用于非小细胞肺癌的研究。 |
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| Trastuzumab deruxtecan 抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)；由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成；可用于 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的研究。 |
| Iniparib 不可逆的 PARP1 抑制剂，可用于三阴性乳腺癌的研究。 |
| Rucaparib 具有口服活性的、有效的 PARP 抑制剂，对 PARP1 的 Ki 值为 1.4 nM，对其他八种 PARP 结构域也有亲和性。 |
| 抗肺癌化合物库 收录了 600+ 个具有明确或潜在抗肺癌活性的化合物，这些化合物靶向肺癌治疗中的关键靶点及信号通路。MCE 抗肺癌化合物库是筛选抗肺癌活性化合物及其他肺癌相关研究的重要工具。 |
| 抗乳腺癌化合物库 收录了 1000+ 种具有确定及潜在抗乳腺癌活性的化合物，这些化合物靶向调控乳腺癌细胞生长的关键靶点及信号通路，是开发新型抗乳腺癌药物的有用工具。 |
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| 细胞周期/DNA 损伤化合物库 收录 1000+ 个细胞周期调控及 DNA 损伤及修复相关的化合物，可以用于细胞周期调控、DNA 损伤及修复相关的研究。 |
| 肠道菌群代谢化合物库 收录了 100+ 个肠道微生物代谢物。MCE 肠道微生物代谢物库将有助于肠道微生物研究及相关药物开发。 |
参考文献
1. AACR ANNUAL MEETING 2021.
2. Liu P, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancertherapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879
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