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技术文章
巨噬细胞靶向胆固醇还原酶 DHCR7 抑制剂 | MedChemExpress
点击次数：523 发布时间：2021/9/23 10:08:13
免疫领域TOP期刊《IMMUNITY》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员王红艳团队与上海大学教授魏滨实验室合作的题为 “Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism ａnd IRF3 Activation to Eliminate Infection” 的研究成果，该研究发现了抗病毒感染新型药物靶点 。
文章亮点
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多种感染可下调巨噬细胞 DHCR7 的表达，但上调 AKT3 的表达。
DHCR7 和 7-DHC 的缺乏激活 PI3K-AKT3 途径 AKT3 结合 IRF3 促进 IRF3 Ser385 磷酸化，以满足 IRF3 激活需求。 靶向 DHCR7 可预防小鼠受各种病毒感染
胆固醇代谢影响先天免疫应答，以抗感染。7- 脱氢胆固醇还原 (DHCR7) 是一种催化 7- 脱氢胆固醇 (7-DHC) 转化为胆固醇的酶，是胆固醇生物合成的一步。那么研究人员是如何发现 DHCR7 在抗病毒中的重要作用，并且进行验证的呢？
首先，研究人员对肝炎感染病人的样本、多类病毒感染的小鼠肝组织或巨噬细胞进行基因筛选，发现 DNA 和 RNA 病毒感染后巨噬细胞会降低 DHCR7 的表达。敲除或者沉默 Dhcr7 基因证明: 靶向 Dhcr7 启动一种未知的机制激活干扰素调节因子 3 (IRF3) 磷酸化，继而上调 IFN-I 的转录，增强抗病毒能力。
DHCR7 酶活对调节 INF-β 至关重要，研究人员利用 DHCR7 抑制剂处理巨噬细胞发现，在水疱性口炎病毒 (VSV)、寨卡病毒 (ZIKV) 中 Ifnb 的表达量升高；通过抑制 DHCR7 可以预防巨噬细胞受 VSV、ZIKV 感染。
图 2. DHCR7 抑制剂 AY9944 和 Tamoxifen 保护巨噬细胞免受多种病毒感染
研究人员利用流式细胞术及 LC-MS 确定了抑制剂的处理后总胆固醇降低，前体 7-DHC 的浓度显著上调。为了探究 DHCR7 对 Ifnb 产生的影响是由于 7-DHC 的积累还是胆固醇的降低，加入 MβCD 标记胆固醇 (MβCD-CH) 或者切除 RAW264.7 细胞的 DHCR7 表达基因 (7-DHC 积累，无胆固醇），证明了 7-DHC 的积累诱导 Ifnb 高表达且增强细胞的病毒清除能力。
7-DHC 的积累、抑制剂 AY9944 处理或缺失 DHCR7 都破坏了细胞膜稳定性，上调 p85 的磷酸化，增强 PI3K 活性。抑制 PI3K 则阻断 Ifnb 的表达增强。从 PI3K 的下游入手，发现 AKT3 是 7-DHC 积累的关键下游效应器，导致感染后 IFN-β 升高。
作者阐明了 DHCR7 在巨噬细胞抗病毒反应中的作用，并且发现了 DHCR7 抑制剂通过激活 AKT3 和 IRF3 以促进 IFN-1 的产生和抗病毒反应，为病毒预防的研究提供了新的靶点。
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