ADC 抗体偶联药物作用机理

理想的抗原一般具有以下几个特点：1. 抗原应该在肿瘤细胞中具有较高表达水平，且在肿瘤组织中具有较低的异质性，而在正常组织中的表达水平相对较低；2. 抗原从细胞上脱落概率小，以防止在治疗循环中药物不能作用于靶细胞；3. 抗原对应的抗体可以在受体介导的内吞过程中被很好的内源化，并且在此过程中不会被修饰。

理想的毒素分子一般具有以下几种特点：1. 对肿瘤细胞具有较高的毒性；2.在体内具有较长的半衰期及有限的清除率和免疫原性；3.通过与连接子结合偶联后仍能保持较高的细胞毒性。目前有多种毒素分子已经用于 ADC 药物的合成，如：auristatin 衍生物；maytansinoid；maytansinoids, calicheamicin,duocarmycin, pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 及一些传统的毒素分子等。从作用机理上来看，主要分为三类：微管蛋白抑制剂、DNA 小沟抑制剂和其它一些类别。

连 接 子

虽然 ADC 药物开发还存在很大挑战，但鉴于其选择性高，毒副作用小等优点，仍具有很大的开发潜力，预计在未来几年里仍然会成为抗癌领域的研究热点。

小M 的小思考:

ADC Cytotoxin：

Monomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素 10 的合成衍生物，通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。

Mertansine (DM1) 是一种微管蛋白抑制剂，也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱。

ADC Linker：

MC-Val-Cit-PAB 是可被组织蛋白酶切割的 ADC 连接桥，用于制备抗体-药物偶联物。

Drug-Linker Conjugates for ADC:

SMCC-DM1 (DM1-SMCC) 是由连接桥 SMCC 和 毒性分子 DM1 连接而成的，可用来制备抗体偶联药物。

参考文献

[1] Adam C. Parslow, Sagun Parakh, Fook-TheanLee.Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy.Biomedicines.2016, 4, 14,2-17.

[2] S Congreve, R Faris Elias, G Tidestav, VZafranian.Antibodydrug conjugates (ADC) Current status ａnd mapping of ADC:s in clinical programs.

[3] Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone& Bruce Tomczuk.Current ADC Linker Chemistry. PharmRes (2015) 32:3526–3540.

[4] Nikolaos Diamantis ａnd Udai Banerji. Antibody-drug conjugates—an emerging classof cancer treatment.British Journal of Cancer (2016) 114,362–367.

[5] AlainBeck, Liliane Goetsch, Charles Dumontet ａnd Nathalie Corvaïa.Strategiesand challenges for the nextgeneration of antibody–drug conjugates.