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缺氧诱导因子 HIF在细胞代谢中的作用 | MedChemExpress

点击次数:405 发布时间:2021/10/12 13:36:03

氧气对于人类以及地球上其他绝大多数生物的重要性是不言而喻的,我们可以几天不吃饭不喝水,却一分钟也离不开氧气,我们需要氧气参与体内物质的代谢,提供能量。因此,细胞和机体对氧气浓度的感知也必然是生命的基本功能,但细胞对氧气的感受机制在*近 10 年才逐渐研究清楚。William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 发现了细胞对氧气浓度感知的感受器,并揭示了其具体的调控机制。

细胞感受氧气的机制

细胞对氧气感知的关键分子是缺氧诱导因子 HIF,HIF 是低氧相关基因的转录因子,能促进各种应对低氧的基因表达,在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的发挥重要作用。
在氧气浓度较高时,HIF-1α 在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解,细胞中几乎检测不到 HIF-1α 的存在。HIF-1α 泛素化是通过脯氨酸羟化酶将其脯氨酸羟化,而后被泛素化酶 von Hippel-Lindau (VHL) 识别,从而被泛素化降解。羟化本质上是氧化,脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物,缺乏氧气,则导致 HIF-1α 泛素化无法进行。同样,细胞中 VHL 失活,HIF-1α 即使在高氧浓度下也无法被泛素化降解,积聚在细胞内。积聚的 HIF-1α 与另一种 HIF 分子 ARNT (HIF-1β) 结合,从而形成启动转录活性的 HIF 复合物。在细胞核中,HIF-1 复合物与缺氧反应基因启动子区域上的缺氧反应原件 HRE 结合,募集其他转录因子,进而引发组织细胞的一系列缺氧适应反应。
图1. HIF-1α 调节机制[6]
细胞中氧调节与疾病的关系
实体肿瘤在生长过程中逐渐扩大,宿主血管不能满足其生长需求,从而形成一种缺氧的恶性微环境,近年来发现,HIF-1 在调节肿瘤细胞的氧稳定中发挥重要作用,可通过不同途径调节细胞因子的表达,使肿瘤适应新的微环境。在低氧环境中, HIF-1α 是促进肿瘤侵袭、转移的主要调节因子,在多种癌细胞中都存在 HIF-1α 过表达的情况。
此外,氧调节机制在慢性肾功能衰竭,心脑血管疾病,缺氧性肺动脉高压等疾病中也发挥重要作用。
小 M 的小思考:
每年的诺贝尔奖都会在科研领域引起近乎台风效应的风潮,诺贝尔奖获得者的研究领域会很大程度的影响研究人员的科研方向。MCE 一直关注科研动向,为了方便广大科研工作者研究,MCE 可提供多种氧气感应相关的小分子化合物,并新推出了氧感应化合物库(Oxygen Sensing Compound Library),该库包括缺氧、氧化应激等氧感应信号通路相关的产品,主要靶向 HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase、E1/E2/E3 Enzyme、Reactive Oxygen Species(ROS)、NF-κB 等靶点。MCE 紧跟科研步伐,该化合物库也处于不断更新中,可为您筛选氧感应机制相关的药物提供更多便利。
参考文献
[1] Semenza, G.L, et al. Hypoxia-inducible nuclearfactors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietingene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

[2] Wang, G.L., et al. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension.  Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

[3] Maxwell, P.H., et al. The tumour suppressorprotein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.Nature, 399, 271-275

[4] Mircea, I., et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction byproline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

[5] Jakkola, P.,et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindauubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292,468-472

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. Nobel Prize.org. Nobel Media AB2019. Wed. 9 Oct 2019.

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