MCE（MedChemExpress）是全球的科研化学品和生物活性化合物供应商。截至2024 年 8 月 31 日，MCE 产品已被 Cell, Nature, Science 等共 3,121 家学术期刊所引用，发表的文献共 45,000+ 篇，其中包括 230 篇 CNS 期刊文献！

2024 年 8 月 MCE 单月收录文章 753 篇，文章影响因子 (IF) 总和高达4,800+，其中，IF≥20 分的文献共 22 篇 (图 1)。

图 1. 2024 年 8 月引用 MCE 产品发表文献的影响因子分布情况。

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本期小 M 在本次促进奖 8 月投稿中为大家精选了 4 篇引用 MCE 产品在代谢疾病方向的研究文献，一起来看下吧！

01

Cell Metabolism

2024 年 8 月 12 日，南华大学研究团队在期刊 Cell?Metabolism (IF=27.7) 上发表了题为“Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH”的研究[1]。

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 患者会表现出过量的肝铁，并且与疾病进展有很强的正相关性。与临床批准的铁螯合剂相比，FOT1 (FerroTerminator1) 能逆转多种 MASH 模型的肝损伤，而且没有明显的毒副作用。

图 2. FOT1 是一种MASH 治疗药物[1]。 

机制上，多组学分析显示 FOT1 可同时抑制各种 MASH 模型中的肝脏铁积累和 c-Myc-Acsl4 触发的铁死亡。此外，对基于 FOT1 治疗的 MASH 来说，血清铁蛋白水平或许可作为其预测的生物标志物。

总之，FOT1 是一种有前途的新型治疗选择，可用于与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) 的研究。

 研究发现：
1) MAFLD 的患病率和进展与过量的肝脏铁水平相关；

2) 铁主要通过 c-MYC-ACSL4 诱导的铁凋亡促进 MASH 的发展；

3) FOT1 通过同时阻断铁积累和铁凋亡来抑制 MASH；

4) 血清铁蛋白可能是铁螯合剂靶向 MASH 治疗的预测性生物标志物。

 引用 MCE 产品：

02

Nature Communications

2024 年 8 月 10 日，中国科学技术大学在期刊 Nat Commun（IF=14.7）上发表了题为“Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage” 的研究。
胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 主要从肠道肠内分泌细胞 (EECs) 中的前胰高血糖素加工和切割，作用于胰腺细胞中的 GLP1 受体以刺激胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌。然而，GLP1 处理还没有被完全理解。

图 3. Nogo-B 在调节葡萄糖稳态中的作用机制[2]。

研究人员展示了网状蛋白 4B (Nogo-B)，一种内质网 (ER) 驻留蛋白，与前胰高血糖素的主要前胰高血糖素片段相互作用以在 ER 上保留前胰高血糖素，从而在 Golgi 抑制 PCSK1 介导的前胰高血糖素的切割。雄性 2 型糖尿病 (T2DM) 小鼠的肠 Nogo-B 基因敲除增加了 GLP1 和胰岛素水平，降低了胰高血糖素水平，从而减轻了胰腺损伤和胰岛素抵抗。研究人员发现糖尿病患者 EECs 中 Nogo-B 表达异常升高并抑制前胰高血糖素切割。该研究揭示了在 GLP1 产生过程中涉及 Nogo-B 的亚细胞调节过程，并提示肠 Nogo-B 是 T2DM 潜在的治疗靶点。

内质网驻留蛋白 Nogo-B 与 proGCG 的 MPGF 相互作用，将胰高血糖素原保留在内质网内，从而抑制 PCSK1 介导的高尔基体中 proGCG 的切割。在 T2DM 小鼠中，敲除肠道 Nogo-B 导致 GLP1 和胰岛素水平升高，同时降低胰高血糖素水平。因此，这减轻了胰腺损伤并改善了胰岛素抵抗。


 研究发现：

1) siRNA 介导的 Nogo-B 敲低可改善 db/db 小鼠的自发性 T2DM；

2) Nogo-B 缺乏症增强葡萄糖代谢并触发胰岛素信号通路的激活；

3)  Nogo-B 与 proGCG 相互作用，但不与胰岛素相互作用；

4) Nogo-B 通过主要胰高血糖素原片段（MPGF）与 proGCG 相互作用；

5) Nogo-B 与 proGCG 第 142 位的亮氨酸残基相互作用；

6) Nogo-B 通过将 proGCG 保留在 ER 上来抑制 PCSK1 介导的 proGCG 切割；

7) 肠道 Nogo-B 敲除可增加小鼠的 GLP1 水平；

8) 肠道 Nogo-B 敲除减轻了 STZ 诱导的 T2DM 的特征性表现；

9) Nogo-B 在 T2DM 患者小肠中的表达增加。

 引用 MCE 产品：
 

03

Cell Reports Medicine

2024 年 8 月 20 日，武汉大学人民医院在期刊 Cell Rep Med （IF=11.7）上发表 “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy” 的研究。
高尿酸血症肾病 (HN) 是一种以尿酸 (UA) 代谢功能障碍为特征的全身代谢性疾病，导致高尿酸血症 (
HUA) 
和肾小管间质纤维化 
(TIF)
。钠依赖性葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂达格列净已显示出降低慢性肾病 


(CKD)

患者血清 UA 水平的潜力，但其对 HN 的保护作用仍不确定。

图 4. 达格列净促进 UA 排泄到肾小管腔的机制[3]。 

本研究通过对患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 细胞进行组织学、生化和转录组学分析，研究 HN 的功能、病理和分子变化。研究结果表明，UA 诱导的肾小管功能障碍和纤维化激活，Dapagliflozin (达格列净)可显著缓解。转录组分析鉴定了雌激素相关受体 α (ERRα)，这是 HN 中下调的转录因子。ERRα 敲入小鼠和 ERRα 过表达的 HK-2 细胞表现出 UA 抵抗性，而 ERRα 抑制加剧了 UA 效应。达格列净以 ERRα 为靶点，激活 ERRα 有机阴离子转运蛋白 1 (OAT1) 轴，增强 UA 排泄并减少 TIF。此外，达格列净可改善非 HN CKD 模型中的肾纤维化，强调了 ERRα-OAT1 轴在 HN 和 CKD 中的治疗意义。


 研究发现：

1) 达格列净减轻 HN 患者的肾脏纤维化并增强其肾功能；

2) 达格列净激活 ERRα，调节尿酸转运体，促进尿酸排泄；

3) 通过恢复线粒体功能，达格列净可减轻肾小管损伤和 TIF；

4) ERRα-OAT1 轴在 HN 发病机制中至关重要，是潜在的治疗靶点。

 引用 MCE 产品：

04

Free Radical Biology and Medicine

2024 年 9 月，西南医院在期刊 Free Radic Biol Med (IF=7.1) 发表题为“Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression” 的研究 。
铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，因其在多种疾病中的潜在作用而备受关注。靶向抑制铁死亡可用于治疗药物性肝损伤(DILI)等疾病。可通过 xCT/GSH/GPX4、FSP1/CoQ10、DHODH/CoQ10、GCH1/BH4 和 NRF2 途径拮抗铁死亡。鉴定新型抗铁死亡途径将进一步促进我们对铁死亡生物学本质的理解，并有助于发现针对铁死亡相关人类疾病的新药。

图 5. RU 486 通过抑制 NRF 2/GSH/GST/RLIP 76 和 MRP 1 轴拮抗铁凋亡的机制[4]。

这项研究发现临床常用药物米非司酮 
(RU486)
 是一种新型铁死亡抑制剂。从机理上讲，RU486 通过诱导 GSH 合成途径抑制铁死亡反应，而 GSH 合成途径为谷胱甘肽-S-转移酶 



(GST)


 介导的 4-HNE 解毒提供 GSH。同时，RU486 诱导 RLIP76 和 MRP1 输出 4-HNE 共轭物也是其抗铁死亡活性的原因。有趣的是，RU486 诱导的 GSH/GSTs/RLIP76&MRP1 抗铁死亡途径独立于经典的抗铁死亡系统：包括 xCT/GSH/GPX4、FSP1、DHODH、GCH1、SCD1和 FTH1。此外，还发现 NRF2 通过诱导下游基因的表达对 RU486 的抗死亡活性非常重要。重要的是，在小鼠模型中，RU486 对对乙酰氨基酚  (APAP) 诱导的急性肝损伤有很强的保护作用，表现为 ALT、AST 水平的降低和 APAP 治疗后组织学的恢复。

有趣的是，RU486 还能降低氧化标志物，包括 4-HNE 和 MDA，并诱导 NRF2 的活化以及 GSTs 和 MRP1 的表达。这些数据共同表明，NRF2/GSH/GST/RLIP76&MRP1 介导的解毒途径在体外和体内都是一种重要的独立抗铁死亡途径。

 研究发现：

1) 米非司酮是一种独立于主要途径的新型铁死亡抑制剂。

2) 米非司酮 (RU486) 促进 4-HNE 解毒以拮抗铁死亡。

3) RU486 增加 GSH 并上调 GST 活性以促进 4-HNE 的解毒。

4) RU486 通过激活 NRF2 促进 4-HNE 偶联物的出口，增强 RLIP76 和 MRP1。

5) RU486 保护肝脏免受 APAP 损伤，与体外机制相呼应。

 引用 MCE 产品：

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参考文献：

[1] Tao, Liang et al. “Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH.” Cell metabolism, S1550-4131(24)00284-5. 12 Aug. 2024.

[2] Gong, Ke et al. “Intestinal Nogo-B reduces GLP1 levels by binding to proglucagon on the endoplasmic reticulum to inhibit PCSK1 cleavage.” Nature communications vol. 15,1 6845. 10 Aug. 2024.
[3] Hu, Hongtu et al. “The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy.” Cell reports. Medicine vol. 5,8 (2024): 101690. 
[4] Shi, Yanyun et al. “Mifepristone protects acetaminophen induced liver injury through NRF2/GSH/GST mediated ferroptosis suppression.” Free radical biology & medicine vol. 222 (2024): 229-243.