Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765） 是一种不可逆的选择性 Btk 抑制剂，IC50 值为 0.5 nM。Ibrutinib伊布替尼 可作为 Btk 配体，用于合成一系列 PROTAC 分子，如 P13I。P13I 作用于人 Burkitt’s 淋巴瘤 RAMOS 细胞，浓度为 10 和 100?nM 时，分别降解 73% 和 89% Btk。

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　　生物活性

　　体外研究

　　Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）选择性抑制b细胞信号转导和激活。它能抑制Btk的自磷酸化（IC50=11 nM）、Btk生理底物PLCγ的磷酸化（IC50=29 nM）以及进一步下游激酶ERK（IC50=13 nM）的磷酸化。

　　Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）抑制bcr激活的原代B细胞增殖（IC50=8 nM）。在FcγR刺激下，Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）可抑制原代单核细胞中TNFα、IL-1β和IL-6的产生（IC50分别为2.6、0.5、3.9 nM）。

　　Ibrutinib伊布替尼与BTK的C481（半胱氨酸481）结合，IC50为0.5 nM。Ibrutinib伊布替尼不能与丝氨酸的羟基形成共价键，C481S突变使BTK-C481S磷酸化的IC50从2.2 nM增加到1 μM。

　　MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

　　体内研究

　　Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765） （3.125-50 mg/kg, p.o.）降低循环自身抗体水平，并完全抑制胶原诱导关节炎小鼠的疾病。Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）在MRL-Fas（lpr）狼疮模型中抑制自身抗体的产生和肾脏疾病的发展。Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）（3.125-50 mg/kg, p.o.）可减少MRL-Fas（lpr）小鼠中肾脏疾病和自身抗体的产生。Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765） （0.1 μM）抑制活化诱导的CLL细胞增殖，与T细胞相比在B细胞中诱导选择性细胞毒性，但改变活化诱导的T细胞细胞因子的产生。在治疗性CIA模型中，伊布替尼（PCI-32765）具有剂量依赖和有效逆转关节炎炎症的作用，ED50为2.6 mg/kg/day。Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765）也可预防CAIA模型的临床关节炎。

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　　实验参考方法

　　细胞试验

　　使用人Miltenyl人B细胞分离试剂盒从外周血单个核细胞中分离出原代人B细胞。在0.2 mL RPMI和10% FBS中，100,000个B细胞用Ibrutinib伊布替尼 （PCI-32765） （0.3 nM-10 μM）在三个重复孔中或以0.1% DMSO终浓度在37°C, 5% CO2处理30分钟，然后以10 μg/mL抗igm F（ab’）2,5 μg/mL抗cd3 /CD28作为阴性对照，或以0.5 μg/mL PMA （Phorbal 12-肉肉酸13-醋酸酯）作为阳性对照。B细胞在37°C, 5% CO2环境下刺激72小时。用细胞滴度荧光试剂和光度计测量细胞增殖。

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　　动物给药

　　雄性DBA1/1OlaHsd小鼠在第0和21天注射含有牛II型胶原蛋白的弗氏完全佐剂。在第21至35天，当每只动物的平均临床评分为1.5时，小鼠被随机分为治疗组（在5分的量表中）。在登记后开始伊布鲁替尼（PCI-32765）治疗（1.56-12.5 mg/kg, p.o。），持续18天。每只小鼠的每只爪子每天都有临床评分。临床评分评定采用以下标准：0=正常；1= 1只后爪或前爪关节受累或轻度弥漫性红斑和肿胀；2=两只后、前爪关节受累或轻度弥漫性红斑、肿胀；3= 3个后、前爪关节受累或中度弥漫性红斑、肿胀；4=有明显的弥漫性红斑、肿胀或四指关节受累；5=全爪严重弥漫性红斑、严重肿胀，手指无法屈曲。

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