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Pacritinib_SB1518

价格:¥电议

品牌名称:$brandModel.Title(进口品牌)型号: 原产地:中国大陆 发布时间:2018/7/19更新时间:2024/1/2

产品摘要:Pacritinib 是一种有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突变型抑制剂,IC50 分别为 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3及其突变型FLT3D835Y,IC50 分别为 22 nM 和 6 nM

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Pacritinib是一种有效的野生型JAK2和JAK2V617F突变型抑制剂,IC50分别为23 nM和19 nM。Pacritinib也抑制FLT3及其突变型FLT3D835Y,IC50分别为22 nM和6 nM

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生产商:MedChemExpress(MCE)

关键字:Palovarotene,Ro 3300074,R 667

5 mg:¥1500

CAS号:937272-79-2

In Vitro

相对于JAK2,Pacritinib(SB1518)对TYK2的效力低两倍(IC50=50 nM),对JAK3的效力低23倍(IC50=520 nM),对JAK1的效力低56倍(IC50=1280 nM)。其余评价的激酶在相当于其米氏常数(Km)的三磷酸腺苷浓度下针对100nM Pacritinib进行测试时显示<30%的抑制。Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞(两者都是源自由FLT3 ITD突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系),IC50分别为47和67nM。Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba/F3-JAK2V617F细胞(它们是依赖于JAK2信号传导的细胞系),IC50分别为348和160 nM[1]。将含有MV4-11细胞的FLT3-ITD用不同浓度的Pacritinib(SB1518)和pFLT3处理3小时,定量pSTAT5和pERK1/2水平。Pacritinib导致pFLT3,pSTAT5,pERK1/2和pAkt的剂量依赖性降低,IC50分别为80,40,33和29nM。与MV4-11和MOLM-13细胞中的FLT3-ITD相比,RS4;11中FLT3-wt的自磷酸化IC50高4倍(IC50=600nM)。然而,在低得多的Pacritinib浓度下检测到STAT5抑制(IC50=8 nM)

In Vivo

为了评估Ba/F3-JAK2V617F植入模型中的功效,用口服50或150mg/kg剂量的Pacritinib(SB1518)处理小鼠。q.d.在细胞接种后4天开始药物给药13天。在研究终止时,载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大(分别为约7倍和1.3倍),使人联想到症状性骨髓纤维化患者的症状。SB1518治疗150 mg/kg p.o.q.d.显着改善所有这些症状,脾脏重量正常化60%(±9%),肝脏重量正常化92%(±5%),耐受性良好,无明显体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少和贫血[1]。在大鼠中,Pacritinib(SB1518)显示出适度快速吸收(tmax=4 h),峰值浓度为114 ng/mL,AUC为599 ng•h/mL,单次终末半衰期为6 h口服剂量为10毫克/千克。在狗中,Pacritinib(SB1518)被迅速吸收(tmax=2.0 h),峰值浓度为~12 ng/mL,AUC为53 ng•h/mL,单次口服后终末半衰期为3.4 h剂量为3毫克/千克

Cell Assay

将Pacritinib(SB1518)溶解于DMSO中并储存,然后在使用前用适当的培养基稀释[1]。

使用SET-2和Karpas 1106P细胞,以及Ba/F3-JAK2V617F-GFP-Luc细胞。对于96孔板中的增殖测定,将细胞以30-50%汇合接种,并在第二天用化合物(例如Pacritinib)(一式三份)以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量-反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

Animal Administration

Pacritinib(SB1518)在0.5%甲基纤维素(w/v)和0.1%Tween-80的H 2 O(MC/Tween)(小鼠)中制备。

将Pacritinib(SB1518)悬浮于0.5%甲基纤维素和0.1%吐温80(大鼠)中。

将Pacritinib(SB1518)制备成狗(狗)的明胶胶囊。

小鼠

使用12周龄的雌性无胸腺BALB/c裸鼠(BALB/cOlaHsd-Foxn1nu);使用9-10周龄的雌性SCID米色小鼠(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg/Crl)。对于SET-2白血病模型,在严重联合免疫缺陷的米色小鼠的右胁腹皮下注射5×106个肿瘤细胞。将细胞重悬于50μL无血清生长培养基中,与Matrigel 1:1混合,并以100μL的总体积注射。通过卡尺测量确定肿瘤体积,并且当肿瘤达到280mm 3的平均体积(肿瘤体积(mm 3)=(w 2×1)/2)31天后开始药物治疗。该研究使用每组12只小鼠进行,并且在第18天给药后3小时处死动物。计算肿瘤生长抑制。对于功效研究,通过口服强饲法(10mL/kg体重)治疗小鼠,剂量为50至150mg/kg SB1518。

老鼠和狗

在该研究中使用雄性Wistar大鼠(年龄6-8周,体重270至325g)和雄性Beagle犬(6至7个月大,体重9-11kg)。狗和大鼠的口服剂量分别为3和10mg/kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液(0.5%甲基纤维素和0.1%吐温80)给予大鼠,并作为明胶胶囊给予狗。口服给药后,在含有K3EDTA作为抗凝血剂的试管中,在不同时间点(0至24小时)收集连续血液样品(狗的颈静脉和大鼠上腔静脉),并离心,分离血浆并储存于-70℃直至分析。通过LC/MS/MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
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