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Tasquinimod是一种可口服的HDAC4变构调节剂，能够与HDAC4的Zn2+结构域结合，Kd值为10–30 nM

体外研究

Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30 nM的Kd变构结合，这导致抑制N-CoR/HDAC3的共定位，从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子（例如HIF-1α）的脱乙酰化。。当骨髓来源的抑制细胞分化时，TAM分泌血管生成因子如VEGF，FGF，TNF-α和TGF-β。Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成，因为抑制S100A9/TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDS4/N-CoR/HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化，MDSCs抑制其分化为TAMs[1]。Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺，与癌症中的HDAC4和S100A9具有高亲和力，在受损的肿瘤微环境中浸润宿主细胞，抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod时，TSP1 mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外，暴露72小时后，TSP1 mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高，表明Tasquinimod诱导的TSP1 mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平（即50-100μM）下，mRNA水平在72小时下降，表明在这些浓度下的额外药物作用。Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1 mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加，如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加，细胞外TSP1在检测到的细胞培养基中的积累也是统计学上显着的（p<0.05）。TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的，并且在10μM暴露于Tasquinimod 24小时后可以清楚地检测到。此外，在激素不敏感细胞系LNCaP19中，Tasquinimod以10μM诱导TSP1 mRNA水平但在DU145细胞中不诱导

体内研究

当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠（即C57B1/6J或无胸腺裸鼠）0.1-30mg/kg（即0.2-74μmoles/kg）时，Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50％的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0 mg/kg/d（即0.24-2.40μmoles/kg/天），相对于一系列（n>5）免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg/kg/天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生>80％的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制（p<0.05）[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。接种后第7天开始以1mg/kg/天和10mg/kg/天接触Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比，1 mg/kg/天和10 mg/kg/天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低（p<0.001），说明Tasquinimod的抗肿瘤作用

Tasquinimod实验参考方法

将Tasquinimod溶解于DMSO中并储存，然后在使用前用适当的培养基稀释。

两种人前列腺癌细胞系，CWR-22RH和LNCaP（ATCC）都是雄激素非依赖性的，但仍然对雄激素刺激生长敏感，表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于Tasquinimod（0.1-100μM）后，还测试了激素非依赖性细胞系LNCaP19和DU145的TSP1诱导。CWR-22RH，LNCaP和DU145在含有10％FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI培养基1640中生长，而LNCAP19在含有10％无激素（RDCC）FCS的RPMI培养基中培养[3]。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考 联系方式：