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AZD-5438是一种有效的CDK1/2/9抑制剂，IC50值分别为16 nM/6 nM/20 nM；同时抑制GSK3β，对CDK5/6的作用较弱

AZD-5438的生物活性

体外

AZD5438有效抑制cyclin E-cdk2，cyclin A-cdk2，cyclin B1-cdk1，p25-cdk5，cyclin D3-cdk6和cyclin T-cdk9的激酶活性（IC50,6,45,16,21和20 nM），分别）。AZD5438有效抑制cyclin E-cdk2，cyclin A-cdk2，cyclin B1-cdk1，p25-cdk5，cyclin D3-cdk6和cyclin T-cdk9的激酶活性（IC50,6,45,16,21和20 nM），分别）。与许多其他cdk抑制剂一样，AZD5438也在体外抑制p25-cdk5和糖原合成酶激酶3β的激酶活性（分别为IC50,14和17nM）[1]。AZD5438显着增强NSCLC细胞中的细胞放射敏感性。与AZD5438联合治疗和照射也可以增强肿瘤生长延迟，增强因子范围为1.2-1.7

体内

AZD5438（50mg/kg每天两次或75mg/kg，口服）抑制人肿瘤异种移植物生长。在体内，AZD5438降低了活跃循环细胞的比例。AZD5438处理的SW620异种移植物的进一步药效学分析表明，有效剂量的AZD5438（>40％肿瘤生长抑制）在单次口服剂量后维持对生物标记物如磷酸化pRbSer249/Thr252的抑制长达16小时。

AZD-5438实验参考方法

细胞分析

如前所述，针对实体瘤细胞系测试AZD5438。简而言之，将细胞与一系列浓度的AZD5438一起温育48小时。在温育结束时，用5-溴-2＇-脱氧尿苷（BrdUrd）脉冲细胞并测量DNA合成量。抑制增殖的IC 50特异性地与细胞死亡无关地确定。将多发性骨髓瘤细胞系接种到补充有10％FCS和谷氨酰胺的RPMI 1640中的96孔板中，并用AZD5438给药72小时。使用AlamarBlue测量细胞生长，并参考预处理对照值计算GI 50值。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

Animal Administration

除HX147外的所有人肿瘤异种移植物均由s.c.建立。注射100μL肿瘤细胞（1×106和1×107细胞之间用Matrigel 1：1混合）。HX147肿瘤来源于取自*初植入s.c.的小鼠的肿瘤的片段植入物（1mm 3片）。用1×107个细胞。在植入前将这些肿瘤碎片在小鼠中传代三次以进行抗肿瘤作用。如上所述，用卡尺每周测量肿瘤*多三次，计算肿瘤体积，并将数据绘制成每组的几何平均值与时间的关系。当肿瘤分别达到小鼠和大鼠的平均大小>约0.2cm 3和>0.5cm 3时，将动物随机分成治疗组（通常n=10）。AZD5438在羟丙基甲基纤维素中制备。在每种情况下，通过口服强饲法每天一次或两次给予动物AZD5438（37.5-75mg/kg）或载体对照，每次3周。如前所述计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比（％TGI）。使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析（P<0.05被认为是统计学上显着的）。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考 联系方式：