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Tipifarnib是一种有效的，特异性的farnesyltransferase(FTase)抑制剂，IC50值为0.6 nM

Tipifarnib的生物活性

体外

与DMSO处理的LGL T细胞相比，替比法尼（5μM）导致药物处理的凋亡细胞百分比显着更高。使用来自健康供体的T细胞，替比法尼以时间依赖性方式降低IFNγ阳性细胞的百分比。与DMSO相比，替比法尼降低了沉淀物中活化的Ras的量[2]。替比法尼在浓度小于10nM时对克隆MDS造血作用具有选择性体外毒性，其效果在白细胞祖细胞中更为突出。这种作用不是由于细胞凋亡诱导，因为正常和MDS祖细胞在暴露于替比法尼后72小时内表现出相当的DiOC3和膜联蛋白V表达[3]。在E2存在下将Tipifarnib与10 nM 4-OH-他莫昔芬组合可将IC50从400减少至50 nM[4]。替比法尼诱导U937细胞凋亡[5]。此外，Tipifarnib抑制分离的人类法呢基转移酶用于核纤层蛋白B肽和K-RasB肽，IC50分别为0.86 nM和7.9 nM[6]。

体内

Tipifarnib具有适用于患者的适度毒性和小鼠移植物抗宿主病的有效减少，并且它可以显着减少移植物抗宿主病，而不会对免疫重建产生负面影响[1]。与单独的任一药物相比，他莫昔芬和替比法尼（50mg/kg，口服）的联合治疗产生更大的肿瘤生长抑制。与单独的E2剥夺或替比法尼相比，E2剥夺和替比法尼组合导致更大的生长抑制。与单用他莫昔芬或替比法尼相比，他莫昔芬和替比法尼的组合导致Ki-67显着降低。与对照相比，单独的替比法尼也降低了CTI。他莫昔芬联合替比法尼或替比法尼联合E2戒断治疗*有效降低CTI（分别为0.8和0.7），这可能是肿瘤体积减少的原因。

细胞分析

替比法尼溶于酸化的H 2 O中

将类固醇耗尽的细胞以每孔1×10 4个细胞的密度接种到12孔板中，或以葡聚糖包被的木炭培养基以每孔4,000个细胞的密度接种到96孔板中。24小时后，单独或组合地用E2加抑制剂处理单层。将12孔板处理6天，每天更换。然后使用Z1 Coulter计数器确定细胞数。用单剂量处理96孔板并放置96小时，此时如前所述使用溴化3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鎓测定法测量细胞活力。通过Chou和Talalay描述的中值效应图法分析替比法尼和4-OH-三苯氧胺之间的相互作用。组合指数的计算考虑了非固定药物比例，并且基于两种药物的作用对于严格检测协同作用而言是相互非排他性的假设。组合指数＆lt;1表示协同作用，组合指数=1表示加成性，组合指数>1。1表示拮抗作用。实验重复三次。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。 联系方式：