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Tozasertib
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Tozasertib的生物活性
体外
Tozasertib诱导相似的细胞毒性,IC50约为300nM,并且在用ABL或FLT-3(突变型和野生型)激酶转染的BaF3细胞中表现出G2/M阻滞,核内复制和凋亡的AUR B样抑制表型。Tozasertib以时间依赖性方式阻止CAL-62增殖。Tozasertib处理14天显着降低了菌落的数量和大小,在8305C中降低了约70%,在CAL-62,8505C和BHT-101中降低了90%。用Tozasertib处理不同的ATC细胞抑制增殖,IC50在25和150nM之间。Tozasertib显着损害不同细胞系在软琼脂中形成菌落的能力。对胱天蛋白酶-3活性的分析表明Tozasertib诱导不同细胞系中的细胞凋亡。暴露于Tozasertib 12小时的CAL-62细胞显示DNA含量≥4N的细胞积累。延时分析表明Tozasertib处理的CAL-62细胞在不分裂的情况下退出中期。此外,Tozasertib治疗后组蛋白H3磷酸化被废除[2]。Tozasertib对患者来源样品中携带T315I突变的BCR-Abl具有显着的抑制活性
Tozasertib的实验参考方法
激酶测定
ATP的消耗通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶对与NADH的氧化偶联,可以通过340nm处的吸收减少来监测。反应包含100 mM Tris(pH 8),10 mM MgCl 2,2.2 mM ATP,1 mM磷酸烯醇丙酮酸,0.6 mg/mL NADH,75单位/mL丙酮酸激酶,105单位/mL乳酸脱氢酶和0.5 mM底物肽(序列:EAIYAAPFAKKK)。通过添加足够的激酶使反应达到30nM激酶浓度来开始反应(75μL),并且在微量滴定板分光光度计中在30℃下在30分钟内监测吸光度的降低。通过在100%DMSO或单独的DMSO中添加3.75μLTozasertib获得抑制常数。Ki值如下计算,Ki=IC 50/(1+[S]/Kd),其中[S]=[ATP]=2.2mM,Kd(ATP至Abl)=70μM。假设野生型和H396P Abl激酶结构域的Kd(ATP)为70μM,计算这些值。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
细胞分析
将托扎司他溶解在DMSO中。
在不存在(二甲基亚砜,DMSO)或存在500nM Tozasertib的情况下培养CAL-62细胞不同的时间段(1-5天)。通过用不同浓度的Aurora抑制剂(5-500nM)处理不同的ATC细胞4天来评估Tozasertib对细胞增殖的剂量依赖性作用。在孵育时间结束之前,将细胞用30mM BrdU脉冲标记2小时。使用细胞增殖elisa试剂盒通过比色免疫测定法分析BrdU掺入。将Tozasertib处理的细胞的结果与在对照细胞中观察到的结果进行比较,并表示为相对于对照的变异倍数。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
Animal Administration
Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。
对于HL-60研究,将雌性无胸腺NCr-nu小鼠皮下接种107个HL-60(TB)白血病细胞到右腋窝区域。腹膜内给药治疗。出价。肿瘤达到150-200 mm3后。Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的顺铂腹膜内给药。q.4.d.总共三次注射,剂量为5.4 mg/kg。对于MIA PaCa-2研究,将雌性MF1裸鼠用107个MIA PaCa-2细胞接种到背侧。腹膜内给药治疗。出价。肿瘤达到175 mm3后。Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的5-氟尿嘧啶静脉内给药。q.4.d.剂量为50毫克/千克。对于HCT116研究,将雌性Hsd RH rnu/nu大鼠用107个HCT116细胞接种到右胁腹。一旦肿瘤达到700-950mm 3,就进行治疗。Tozasertib通过留置的股动脉导管连续给药,然后在重复给药周期之前用盐水输注4天。对于所有研究,肿瘤体积通过卡尺测量每周三次测定。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
联系方式:
电话:021-58955995 手机:13611715263 联系人:客服部 Q Q:4008203792
Tozasertib是一种Aurora-A,Aurora-B,Aurora-C抑制剂,Ki值为0.6,18,4.6 nMTozasertib的生物活性
体外
Tozasertib诱导相似的细胞毒性,IC50约为300nM,并且在用ABL或FLT-3(突变型和野生型)激酶转染的BaF3细胞中表现出G2/M阻滞,核内复制和凋亡的AUR B样抑制表型。Tozasertib以时间依赖性方式阻止CAL-62增殖。Tozasertib处理14天显着降低了菌落的数量和大小,在8305C中降低了约70%,在CAL-62,8505C和BHT-101中降低了90%。用Tozasertib处理不同的ATC细胞抑制增殖,IC50在25和150nM之间。Tozasertib显着损害不同细胞系在软琼脂中形成菌落的能力。对胱天蛋白酶-3活性的分析表明Tozasertib诱导不同细胞系中的细胞凋亡。暴露于Tozasertib 12小时的CAL-62细胞显示DNA含量≥4N的细胞积累。延时分析表明Tozasertib处理的CAL-62细胞在不分裂的情况下退出中期。此外,Tozasertib治疗后组蛋白H3磷酸化被废除[2]。Tozasertib对患者来源样品中携带T315I突变的BCR-Abl具有显着的抑制活性
Tozasertib的实验参考方法
激酶测定
ATP的消耗通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶对与NADH的氧化偶联,可以通过340nm处的吸收减少来监测。反应包含100 mM Tris(pH 8),10 mM MgCl 2,2.2 mM ATP,1 mM磷酸烯醇丙酮酸,0.6 mg/mL NADH,75单位/mL丙酮酸激酶,105单位/mL乳酸脱氢酶和0.5 mM底物肽(序列:EAIYAAPFAKKK)。通过添加足够的激酶使反应达到30nM激酶浓度来开始反应(75μL),并且在微量滴定板分光光度计中在30℃下在30分钟内监测吸光度的降低。通过在100%DMSO或单独的DMSO中添加3.75μLTozasertib获得抑制常数。Ki值如下计算,Ki=IC 50/(1+[S]/Kd),其中[S]=[ATP]=2.2mM,Kd(ATP至Abl)=70μM。假设野生型和H396P Abl激酶结构域的Kd(ATP)为70μM,计算这些值。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
细胞分析
将托扎司他溶解在DMSO中。
在不存在(二甲基亚砜,DMSO)或存在500nM Tozasertib的情况下培养CAL-62细胞不同的时间段(1-5天)。通过用不同浓度的Aurora抑制剂(5-500nM)处理不同的ATC细胞4天来评估Tozasertib对细胞增殖的剂量依赖性作用。在孵育时间结束之前,将细胞用30mM BrdU脉冲标记2小时。使用细胞增殖elisa试剂盒通过比色免疫测定法分析BrdU掺入。将Tozasertib处理的细胞的结果与在对照细胞中观察到的结果进行比较,并表示为相对于对照的变异倍数。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
Animal Administration
Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。
对于HL-60研究,将雌性无胸腺NCr-nu小鼠皮下接种107个HL-60(TB)白血病细胞到右腋窝区域。腹膜内给药治疗。出价。肿瘤达到150-200 mm3后。Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的顺铂腹膜内给药。q.4.d.总共三次注射,剂量为5.4 mg/kg。对于MIA PaCa-2研究,将雌性MF1裸鼠用107个MIA PaCa-2细胞接种到背侧。腹膜内给药治疗。出价。肿瘤达到175 mm3后。Tozasertib在50%PEG 300的50mM磷酸盐缓冲液载体中制备。用盐水配制的5-氟尿嘧啶静脉内给药。q.4.d.剂量为50毫克/千克。对于HCT116研究,将雌性Hsd RH rnu/nu大鼠用107个HCT116细胞接种到右胁腹。一旦肿瘤达到700-950mm 3,就进行治疗。Tozasertib通过留置的股动脉导管连续给药,然后在重复给药周期之前用盐水输注4天。对于所有研究,肿瘤体积通过卡尺测量每周三次测定。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
电话:021-58955995 手机:13611715263 联系人:客服部 Q Q:4008203792
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