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技术文章
药物研发新宠PROTAC：挑战“不可成药”靶点
点击次数：457 发布时间：2021/4/2 17:17:04
过去十年，药物靶标域的格局发生了重大变化。主要表现在从传统药物靶标转向更具挑战性的靶标。传统的靶标大部分是具有明确活性位点的蛋白，且适合结合小分子，并主要通过占据驱动的药理学作用模式 (MOA) 来控制蛋白功能。这种方法虽然成功，但是并不能应用于所有生物靶标，尤其是那些缺乏酶活，曾被认为是“不可成药”的靶标。而 PROTAC 的出现，以其颠覆性的设计、颠覆性的作用机制挑战了这些靶点，使靶点从“不可成药性 (undruggable)”变成“可成药性”。近两年来，PROTAC 技术发展尤为迅速，并成为生物医药域发展的颗新星。
PROTAC 分子本身包含三个不同的部分：个与目标蛋白结合的配体，个与 E3 连接酶结合的配体，以及个连接这两个配体的链接器。其作用机制如下图：PROTAC 分子通过与目的蛋白结合后将目的蛋白与 E3 连接酶进行拉拢，使得 E3 可以泛素化标记目的蛋白，被泛素化的目的蛋白可以通过蛋白酶体途径降解掉。
PROTAC 的作用机制
该技术发展历程有 20 年之久，早期的 PROTAC 依靠短肽序列结合 E3 连接酶，但是由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第代 PROTACs 宣告失败。近年来 E3 连接酶小分子配体的成功开发为设计能渗透细胞的 PROTAC 提供了可能。PROTAC 与传统小分子抑制剂的不同之处在于它能够降解细胞中的整个蛋白而不仅仅是简单地抑制其催化结构域。PROTAC 也具有潜在的催化作用可诱导多种靶蛋白进行降解，如核受体、表观遗传因子和激酶等。
蛋白降解剂示意图
经典 PROTAC 产品
| PRODUCT | ID NO. |
| ARV-825 | T5434 |
| Dbet1 | T4495 |
| ARV-771 | T5435 |
| PRODUCT | ID NO. |
| Bestatin-amido-Me | T18612 |
| MV-1-NH-Me | T18613 |
| TD-106 | T13104 |
原创作者：上海陶术生物科技有限公司
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