天然产物是指动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物，天然产物在药物研发事业中具有不可忽视的作用和无法替代的地位。天给大家简单介绍一下，陶术生化旗下的Targetmol品牌为科学家们精心设计的天然产物筛选库。

天然产物与药物发现
天然产物是自然界给我们的珍贵宝藏，数百万年的进化使得大多天然产物具有一定生物学活性。据不完全统计，1981年至2014年批准上市的小分子药物中有50%以上的药物直接或间接来源于天然产物。而百年诺贝尔奖历史上，有高达54位科学家因为天然产物的研究而获奖。其中为国人熟知的是我国科学家屠呦呦，因发现强效抗疟疾天然产物Artemisinin获得2015年诺贝尔生理医学奖，这也使更多的科学家投入到基于天然产物的药物研发中。

可喜的是，近年来有很多研究实例证明了天然产物在抗肿瘤、抗炎、抗菌等方面的应用景。例如从卷柏科植物江南卷柏(Selaginella moellendorffii)中分离得到的松香烷型二萜二聚体Selagine-dorffone B，对MCF-7人乳腺癌细胞系具有较强的细胞毒性(IC₅₀=9.0 μM) ^[1]；

Fig 1. Selagine-dorffone B

而从红树型青霉属(Mangrove-derived Penicillium simplicissimum MA-332)中分离得到的高度重排的杂萜simpter-penoid A，具有显著的体外流感神经氨酸酶抑制活性，IC₅₀更是达到8.1nm^[2]。

Fig 2. simpter-penoid A

总的来说，天然产物提供了一个独特的生物相关的化学空间。一方面研究证明天然产物可以影响很多蛋白靶点的功能，特别是蛋白与蛋白相互作用等困难靶点的调节，对很多疾病都有一定的治疗潜力。同时，多数天然产物具有独特的化学结构，它们可以通过生物体内酶的作用获得，但往往难以人工合成。而这些独特的骨架结构往往具有很好的知识产权潜力，可以用于开发价值高的First-in-class药物。

天然产物单体及化合物库
我们知道一个天然药物中含有多种乃至上百种化学成分，其中只有少数天然产物单体对生物体代谢或者化学反应起作用。而现代药学对于药物治疗机制的研究，往往就是基于一个个分子式和结构式明确的药物小分子，所以对天然产物单体的研究才是药物发现的重中之重
基于天然产物单体的药物发现思路，一般是收集已经分离提纯得到的天然产物单体，通过信息整合形成天然产物筛选库；而后通过虚拟筛选与活性验证，筛选得到有成药潜力的先导化合物；后经过结构优化和改造后获得药物。然而现有大部分天然产物数据库，只能提供“虚拟”结构信息，但往往难以获得实体化合物。
针对这一问题，陶术生物旗下的Targetmol品牌为科学家们分别设计了适合实体筛选的的高通量天然产物筛选库（L6000）和适合虚拟筛选的天然产物单体库(L6020)。所有均可提供相应的实体化合物，确保筛到就能买到，从而快速推进实验进程，尽早获得预期的实验结果，是药物筛选、虚拟筛选、药理研究等域的有力工具。

天然产物筛选库的使用
高通量天然产物筛选库（L6000）包含2960种化合物，来源清晰且信息全面，能够提供产品的生物学和药学信息，为实体筛选提供理论方向和研究基础。下面通过一个实际例子来展示高通量天然产物筛选库（L6000）的应用。
研究发现，设计靶向STK19激酶的抑制剂，有望抑制NRAS基因与其效应蛋白之间的结合，从而减少黑色素细胞的恶性转化。作者使用磷酸化测定对高通量天然产物筛选库（L6000）进行初步筛选，然后用体外激酶实验和免疫印迹法进行验证，终确认白屈菜碱（Chelidonine）为STK19激酶的选择性抑制剂（IC₅₀ = 125.5 nM）。作者还研究了白屈菜碱的体外和体内抗肿瘤作用，使其有望成为治疗NRAS突变型恶性肿瘤的一种新方法^[3]。

Fig 3.白屈菜碱的结构及筛选流程

而天然产物单体库(L6020)包含16291种化合物，结构多样信息准确，遍布多种动植物与微生物，可以免费提供包含化合物结构的SDF格式文件用于虚拟筛选。同样以一个实际例子来展示天然产物单体库(L6020)的应用，值得注意的是这个虚拟筛选的服务同样由我们陶术生化提供。
研究发现，设计靶向有丝分裂激酶PLK1-SHCBP1因子复合体的抑制剂，可以抑制细胞分裂降低癌症的发生概率。我们使用MOE软件对PLK1的Pocket5区域进行筛选，再通过对作用模式的分析进行人工挑选，后得到40个高亲和力的天然产物用于活性验证，终确认天然产物茶黄素-3,3'-双没食子酸(TFBG)为PLK1-SHCBP1互作区域的抑制剂（IC₅₀ = 26.03 μM）。TFBG可以作为一种潜在的曲妥珠单抗增敏剂，通过与曲妥珠单抗联合使用从而抑制HER2阳性的胃癌增长^[4]。

Fig 4.茶黄素-3,3'-双没食子酸(TFBG)及其作用模式图

陶术生物可以提供多种不同类型的化合物库，也可以根据需求提供业化的定制化合物库服务。除此之外，陶术生物还提供天然产物的虚拟筛选等多种不同的CADD服务，感兴趣的小伙伴快来看看吧。药物筛选，陶术一站就行。

参考文献
[1] Ke LY, Zhang Y, Xia MY, et al. Modified abietane diterpenoids from whole plants of Selaginella moellendorffii. J Nat Prod, 201&81:418-22.
[2] Li HL, Xu R, Li XM, et al. Simpterpenoid A, a meroterpenoid with a highly functionalized cyclohexadiene moiety featuring gem-propane-1, 2-dione ａnd methylformate groups, from the mangrove-derived Penicillium simplicissimum MA-332 . Org Lett, 2018, 20: 1465-1468.
[3] Qian L, Chen K, Wang C, et al. Targeting NRAS-mutant cancers with the selective STK19 kinase inhibitor chelidonine[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(13): 3408-3419.
[4]Shi, W., Zhang, G., Ma, Z. et al. Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis ａnd impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer. Nat Commun 12, 2812 (2021).
 

原创作者：上海陶术生物科技有限公司