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技术文章
DEL技术的基石——分子砌块
点击次数：209 发布时间：2022/3/25 17:58:19
DEL技术的基石——分子砌块
DEL技术发展现代药物化学聚焦于如何发现与生物靶点有效结合的特异性配体。使用自动化仪器进行大规模的化合物活性筛选，是目主流的苗头化合物发现手段。但传统高通量筛选技术一方面受化合物库规模限制（ 高只能达到百万别），对某些靶点不能够进行有效筛选。例如蛋白-蛋白相互作用靶点，利用高通量筛选技术几乎没有什么成果。另一方面实际筛选操作中，针对靶点每个化合物需要逐一进行筛选，导致筛选的速度十分有限。
这种情况下，DNA编码化学库(DNA-encoded chemical library, DEL)应运而生。DEL的概念是由美国Scripps研究院的Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出，是指结合DNA 片段编码方法，利用组合化学技术短时间内合成包含上亿分子的化合物库，并用于靶点筛选，这大大提高了筛选的范围和效率。
图1 DNA编码化合物库合成（左）与筛选（右）方法
随着二三十年的发展，DEL已经走出学术实验室，被大型制药公司广泛应用于新药研发项目中。2017年GSK开发出可溶性环氧水解酶(sEH)抑制剂GSK2256294,是第 一个通过DEL技术发现并进入临床I期的化合物，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
另一个突出的例子是GSK2982772，GSK创的RIP1激酶抑制剂，目正在进行治疗银屑病、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的临床II期试验。GSK2982772与初DEL筛选获得的苗头化合物仅有几个原子的区别。这些例子显示了DEL在发现具有良好性能的临床候选化合物方面的潜力，在药物发现域具有广阔景。
图 2 近年来利用DEL筛选获得的苗头化合物
DEL技术中的分子砌块
组合化学技术是DEL的化学基础，其核心是“ Split & Pool ”（即均分与合并）方法，即将一个反应物等分成n份，然后同时分别与n个分子砌块反应，得到n个新化合物；再将这n个反应先合并后等分成m份，然后同时分别与m个分子砌块反应依此类推得到终化合物库。据此可以计算，三组分别包含1000个化合物的分子砌块系列，通过组合化学技术可以在短时间内得到包含10亿化合物的库。
图3组合化学技术
因此分子砌块是DEL技术的重中之重。常见的分子砌块有单-，双-，三-官能团化合物。在DEL合成里，单官能团分子砌块大多用作核心骨架的修饰物，或作为线性化合物库的末端封顶化合物；双官能团分子砌块可作为连接子或在分叉点使用；而三官能团分子砌块则是非常有用的骨架分子，用于构建非线性的化合物库。
图4利用三到四个分子砌块合成的化合物可能的拓扑结构
很显然分子砌块官能团的数量越多则用处越广，但随着官能团的增加，分子砌块合成的难度增加，导致其数量急剧下降。以大型分子砌块供应品牌Enamine为例，适用于DEL且价格合理的单官能团分子砌块数量大概有十多万；而双官能团化合物的数量则下降至约2万多个；三官能团化合物的数量更是急剧下降至1,000多个。分子砌块已经成为DEL技术发展的一大核心问题。
另一方面DEL的合成需要一系列对DNA兼容的高转化率(80%转化率以上)化学反应类型。固相多肽合成是第 一代DEL化学反应，其本质是利用羧酸类分子砌块跟胺类分子砌块在缩合剂的催化下合成酰胺键。还原胺化反应也是常见的DEL反应类型，醛/酮类分子砌块与胺类分子砌块反应生成亚胺，再经过如Sodium Borohydride 等还原剂的作用得到新的胺。
图5固相多肽合成
随着研究的深入，越来越多的反应类型被运用于DEL的合成，包括Suzuki- Miyaura反应，Knoevenagel缩合，Mannich反应，Aldol反应和Mitsunobu反应等等。总的来说，目兼容DEL合成的化学反应类型已经不再那么有限，但是适用的分子砌块却数量有限。往往一个反应已经能够兼容DEL合成，但没有足够的分子砌块来建立一个规模巨大的化合物库。
我们能提供什么？
- 适用于DEL的分子砌块
图6常用的双官能团分子砌块类别
- 分子砌块定制合成
图7定制合成分子砌块设计思路
3.大环化合物与天然化合物的提供
近来有研究表明，DEL可与大环化合物结合起来，用于“难成药”靶点的筛选。例如苏黎世联邦理工学院的Neri教授与重庆大学李亦舟研究员合作，开发了一个大环DNA编码库，可以用于结合肿瘤坏死因子(TNF)等困难靶点。
图8大环苗头化合物
此外，很多天然产物具有独特的骨架结构，具有更广泛的生物活性。因此如果采用大环或天然产物作为骨架进行三维拼接，可能会有意想不到的惊喜产生。我们提供多种类型的天然产物库以及大环库，可以用于DEL的合成与研究。
参考文献：
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原创作者：上海陶术生物科技有限公司
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