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技术文章
猴痘为何爆发？《自然》子刊：或与APOBEC3基因适应性进化有关#行业动态
点击次数：11093 发布时间：2022/9/22 9:03:30
9月16日，重庆市发现1例境外输入猴痘病例，该病例系国外中转重庆入境的外省人员。中国疾控中心周报网站发布了相关信息。
这名29岁的中国籍销售人员于9月2日至8日访问德国，9月2日在柏林出现男男性行为。他随后往西班牙，于9月14日返回重庆。该男子曾出现喉咙干燥发痒、发烧、右脚踝出现红色皮疹和脓疱。9月14日，他被隔离在重庆新冠肺炎隔离点，自述出现猴痘样临床表现，随后被重庆市疾控中心确定为猴痘疑似病例。
经过检测，上述病例中的猴痘病毒（China-CQ202209）属于西非系B.1支，与6月21日采集的德国病毒高度同源，确认了该病例是中国大陆例输入性猴痘病例。
对此，吴尊友回应，国内无传染环境，培养并保持良好卫生习惯，对预防猴痘有积作用。除此之外，近日，发表于《自然》子刊中的一篇题为Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells的文章，从作用机制方面详细阐述，侧面印证了猴痘病毒可防治与治疗的可及性。
Isidro J等人研究发现，由载脂蛋白B mRNA编辑催化多肽样3（APOBEC3）酶驱动的猴痘基因组中的突变偏差（从GA到AA或TC到TT），可能是PHEIC（WHO公共卫生紧急事件）的原因。
1
什么是APOBEC3？
7月20日，来自美国MIT和哈佛大学大研究院的Mia Petljak等人，在《自然》上发表了题为Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells的文章，建立了人类肿瘤细胞基因组和内源性APOBEC3的联系。
研究人员从一系列癌细胞系中，分别敲除了APOBEC3A和APOBEC3B基因，发现这些癌细胞系随着时间推移都产生了APOBEC3相关突变，并且APOBEC3B是靶向线性和发夹结构的胞嘧啶脱氨酶的主要来源。
APOBEC3相关突变主要为SBS2和SBS13 a/b（非聚集型）。SBS2的特征是C>T突变，而SBS13的特征是C>G和C>A突变，APOBEC3生成尿嘧啶的加工过程，可能决定了产生的突变类型。而作者认为，尿嘧啶的复制可能导致C>T突变，从而形成SBS2。
2
APOBEC3适应性进化
有报告指出了近期猴痘的流行病学调查和临床特征。
根据《柳叶刀》子刊发表的文章，54例猴痘病例中，44例（82%）患者出现不同程度的驱症状，13例（24%）为HIV感染者。而《新英格兰医学杂志》发表的另一项研究，528名猴痘患者中的大多数表现出全身临床特征，包括发热（62%）、嗜睡（41%）、肌痛（31%），和头痛（27%），其中41%是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。
猴痘病毒感染可引起一些流感样症状，包括发烧、疲劳、嗜睡或肌痛，进展为包含脓疱性丘疹、充满液体的囊泡和溃疡的特征性皮肤病变，并可能出现淋巴结病。上述研究中分别有94%和73%的猴痘患者在生殖器或肛周皮肤出现不同程度的皮损，而不是的全身皮损。身体这些不常见部位的病变可能会导致大部分患者延误治疗，被误诊为性病。
日发表在《自然》子刊杂志上的一项研究，葡萄牙NIH（INSA）快速获取所有检测到的SNP（单核苷酸多态性）两侧的序列上下文（包括爆发集群定义突变、“集群内”突变和宿主内次要变体），并筛选它们是否遵循与APOBEC3介导的病毒基因组编辑可能兼容的特征（即GA>AA和TC>TT替换）。深入的突变分析，表明宿主APOBEC3在病毒进化中的作用，以及在正在进行的微进化中潜在的猴痘病毒人类适应的迹象。
实验数据也揭示了正在进行的病毒进化和潜在的适应进化。INSA序列中大多数新出现的SNP并非100%固定在病毒群体中（频率为75-95%），这支持了病毒在患者体内群体会多样性的存在。研究样本中的次要患者体内单核苷酸变异（iSNV）验证了11个非同义次要iSNV（跨越五个样本），都同样具有“APOBEC3特征”。
这也解释了，为什么猴痘在过去2个月内会突然在全球范围内爆发。根据分析，2022年猴痘爆发的15个已发表序列与西非（WA）进化枝有关。历史流行病学和遗传联系表明，2022年全球突然爆发的猴痘可能起源于非洲，因为2022年的猴痘病毒序列，与此尼日利亚猴痘爆发和2018-2019年期间旅游溢出病毒序列具有遗传相关性。
值得注意的是，与2018、2019年检测到的病毒基因组相比，近病例的病毒基因组中发现了约50个遗传差异，尤其是在表面糖蛋白B21的三个氨基酸变化（D209N、P722S和M1741I）中。B21是重要的免疫靶点，其突变有利于病毒免疫逃避和传播。
APOBEC3酶库和水平取决于宿主物种、组织，不同的酶对要突变的核苷酸或基序（如二核苷酸或四核苷酸）表现出不同的偏好，有46个SNP呈现突变偏倚，其中26个和15个替换分别为GA>AA和TC>TT。猴痘病毒中不寻常的突变偏倚和丰富的A:T碱基的特征，暗示了非随机驱动因素的可能性，例如APOBEC3。作为DNA胞苷脱氨酶，APOBEC3是一种在HIV感染后表达显著上调的酶，通过介导病毒基因组突变来抑制病毒复制。
APOBEC3已被确定对HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）、单纯疱疹病毒（HSV）和爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）等病毒的抗病毒活性，并且在感染期间也可以上调。APOBEC3驱动的特定突变可能会进一步降低由猴痘病毒感染引起的致病性和症状，促进猴痘在人群中的隐蔽传播，可以视为是一种适应性进化。
美国痘病毒小组负责人、流行病学家McCollum表示，需要更多的研究来了解哪些传播途径可能是危险的。研究人员注意到，疾病的严重程度因接触途径而异。被感染动物抓伤或咬伤的人，往往比接触动物呼吸道飞沫和颗粒的人患上更严重的疾病。尽管目爆发的大多数感染都是由密切的性接触引起的，但病毒先感染的身体部位是皮肤还是粘膜组织，可能决定了疾病的严重程度。
尽管在近期猴痘爆发的基因组中发现了适应性突变，但猴痘病毒作为一种DNA病毒，理论上不会像SARS-CoV-2等RNA病毒那样频繁突变。以的天花疫苗接种被认为在一定程度上提供了针对猴痘病毒感染的交叉保护，因此鼓励医护人员和高危人群通过接种疫苗来防止感染。此外，FDA批准的两种天花药物西多福韦和**韦马在临床试验中被证明对治疗猴痘有效，公众无需过度恐慌。
（文章来源于互联网）
参考文献：
1.The monkeypox outbreak in 2022: adaptive evolution associated with APOBEC3 may account for；Nature signal transduction ａnd targeted therapy
2.How deadly is monkeypox? What scientists know；Nature news
3.Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells；Nature
4.Phylogenomic characterization ａnd signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of monkeypox virus；Nature medicine
原创作者：上海聚慕医疗器械有限公司
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