引言美国药典 (USP) 组织目正在开发药物中无机（元素性）杂质的新监测方法。新通则 USP<232>和<233>（规程）将在 2013 年实施。USP<232>为覆盖面更广的无机（元素）杂质（As、Cd、Hg、Pb、V、Cr、Ni、Mo、Mn、Cu、Pt、Pd、Ru、Rh、Os 和 Ir）规定了新的、更低的允许日接触量 (PDE) [1]。表 3 给出了规定元素的列表及 PDE。USP<233>中提出了两项仪器技术：ICP-OES 和 ICP-MS[2]。不过，应当注意，USP<232>中规定的 PDE必须根据药品类型和给药途径进行调整。例如，注射或吸入的药品 PDE 必须调整为口服的十分，而大体积输液 (LVP) 药物（每日剂量高于 100 mL）的 PDE 则需为基础 PDE 的百分。USP<232>还为药用物质和赋形剂给出了各组分，其中假设高日剂量小于或等于 10 g/天。表 3 还给出了消解液中的组分浓度以及7700x ICP-MS 的仪器检测限，以作比较。2USP<233>进一步规定了用于药物元素杂质分析的任何仪器在进行系统适用性检定时应该采用的样品制备与方法验证规程 [2]。对用于新 USP<232>/<233>方法的分析仪器进行验证将以性能确认为基础，USP<233>规定了实验室必须用来确保分析过程“特异、准确、精确”的分析及验证规程。在本研究中，我们依照 2011 年 5 月修订的 USP<232>/<233>使用 Agilent 7700x ICP-MS 分析明胶胶囊样品而进行方法验证和系统适用性性能测试

实验部分样品制备许多药品及原材料都需要进行酸化消解。USP<233>指出难溶解的样品需要用“强酸”消解，依照 USP<233>，是密闭容器（高温高压）微波消解。表 1 给出了本研究中制备明胶胶囊样品时所用的微波消解方法。Agilent ICP-MS 应用家确立了在 ICP-MS 样品分析中有Hg 和 PGE 等元素时，用于稳定样品的低盐酸浓度应为0.5%；如果分析物中有 Os 等元素时，则可能需要提高盐酸浓度（约 3%）以确保样品溶液长期稳定。USP<232>/<233>并没有明确指出必须确定消解后样品的稳定性，但是确保样品在数天之内稳定是制药行业的普遍要求，并且已经过 FDA 和协调会议 (ICH) 的讨论。因此，我们对所有制备的样品均采用 2% HNO3 与 0.5% HCl 基质，以确保 Hg 和 PGE 的稳定性。

‍
 

仪器我们采用 Agilent 7700x ICP-MS 分析了 2011 年 5 月修订的 USP<232>中规定的全部 16 种元素。对于校准标准品、消解样品的多个平行样、按 USP<233>规定的浓度加标的样品，我们进行了所有分析物与内标的测定。安捷伦的《药物 ICP-MS 分析》[3] 对 7700x 系统尤其适用于分析消解药物样品的原因进行了探讨，具体可以归纳为以下几点：• 7700 系列产品能够提供非常高的等离子体温度，从而改善基质耐受性、降低干扰并使难电离的元素（如砷、镉、汞和铂族元素中的锇、铱、铂）更完全地电离（并因此具有更高、更一致的灵敏度）• 7700x 的氦气碰撞模式是公认的去除复杂、可变样品基质中对多种分析物的各种多原子干扰的有效的手段 [4]。氦气模式不仅能够提供更低的检测限和更准确的结果，还允许使用第二或辅助性同位素 [5]，可用于明确地鉴定 USP<233>中所要求的分析物3• 7700x 还可以配置成适于分析药物样品制备时常用到的所有溶剂，如果需要，还可以容易地与高效液相色谱（和气相色谱）联用，用于砷和汞的形态分析• 7700x 氦气碰撞模式还可以进行快速半定量筛查分析，从而对未知样品进行快速表征。该操作模式对于任何过程污染物的测定或生产故障的分析也非常有用

分析方法整个实验中均使用配有 Micromist 雾化器的标准 Agilent7700x ICP-MS。表 2 给出了用于分析明胶胶囊样品的操作条件。

结果系统适用性检查如所述，USP<232>中规定的 PDE 水平可采用 ICP-OES或 ICP-MS 测量。ICP-MS 的低检测限和宽动态线性校准范围（7700 系列达 9 个数量）对于某些应用场合可能是必需的，比如需要高倍稀释时，或者药物需要以吸入或注射方式给药时。低检测限对于分析 USP<232>中规定的某些可能有毒的痕量元素尤为重要，尤其是砷、镉、汞和铅。图 1 给出了这些元素在氦气模式下的校准曲线，其中包括具有代表性的铂族元素铂和钯，USP<232>规定如果将这些铂族元素作为工艺催化剂在生产中加入则需要对其进行监测。

……

结论USP<232>/<233>通则草案中提出的有关药物样品制备和分析的新方法为药物实验室更新原有方法和仪器提供了契机，以解决当重金属测试 (USP<231>) 中存在的一些局限性。本研究证明，与密闭容器微波消解以及采用盐酸稳定样品相结合，Agilent 7700x ICP-MS 能够测定典型药物样品消解液中所有低含量的规定元素。氦气模式使方法建立和常规操作简单方便，使用一套一致的仪器操作条件就可以分析所有的分析物和样品。系统性能验证得到的数据轻易满足了准确度、稳定性和加标回收率的方法要求，痕量元素的检测限比控制限低几个数量。从而再次保证了 7700x 能够满足 USP 方法规定的药物分析要求，即使将来控制限再大幅降低也可以满足。

原创作者：上海斯迈欧分析仪器有限公司