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南方医科大学β地中海贫血临床表型异质性研究新成果
点击次数：811 发布时间：2020/12/4
近日，南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室徐湘民教授领衔的研究团队在《Blood》杂志上发表了题为“A natural DNMT1 mutation elevates the fetal hemoglobin via epigenetic de-repression of γ-globin gene in β-thalassemia”的研究论文。
β地中海贫血是一种由于β-珠蛋白基因突变导致的遗传性溶血性疾病。然而，携带相同β珠蛋白基因突变基因型的患者也存在临床表型轻重不一的现象，这也提示了其他影响β地贫表型的修饰因子的存在。
近二十年来，研究人员发现了一些编码红系相关转录因子的基因（如KLF1和BCL11A）中存在多种遗传多态性，可通过不同机制使γ-珠蛋白基因重新开放表达，减轻β地贫患者表型。因受到样本数量、测序技术及范围的限制，β地贫表型的遗传修饰因子并未完全阐明。
该研究首次发现并报道了发生在DNMT1基因中的单碱基突变(c.2633G＞A, p.Ser878Phe)可通过影响DNMT1蛋白的磷酸化修饰、酶活性、稳定性等，引起由HBG基因启动子去甲基化介导的γ-珠蛋白基因重新开放表达，*终升高胎儿血红蛋白(HbF)水平，减轻β-地贫患者临床表型。
研究团队采用目标区域捕获结合二代测序技术对1142例中国南方大样本β地贫人群中参与珠蛋白表达的表观遗传调控相关的基因进行测序分析，通过基因型-表型相关性研究和分析，首次发现并报道了新的β地贫表型的遗传修饰因子，并揭示了新突变修饰β地贫表型的相关分子机制。
该研究成果主要包括以下几点：首次在大样本人群中系统分析了参与珠蛋白表观遗传调控因子的基因型与β地贫表型的关系；首次将表观遗传调控相关基因的突变与珠蛋白基因转换调控异常事件联系起来；系统阐明了DNMT1突变 (c.2633G＞A, p.Ser878Phe) 通过升高HbF水平减轻β地贫患者表型的分子机制。这让我们对于表观遗传改变在β地中海贫血疾病发生发展过程中扮演的角色有了新的认知，为β地贫的临床精准诊断，高风险家庭的风险评估及其遗传咨询提供了新的遗传学知识，并为β地贫的基因治疗提供了可利用的新靶点。
