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人工过氧化物酶体可用于改善高尿酸血症和缺血性中风的治疗
点击次数：973 发布时间：2020/12/14
近日，中科学院生物物理研究所/中科院纳米酶工程实验室中科院团队通过整合纳米酶的结构和功能特点，仿照天然酶的活性中心和辅因子的协同作用，设计了种能够模拟过氧化物酶体内多种天然酶活性的纳米酶，并基于此纳米酶构建了种可在生理条件下工作的人工过氧化物酶体（artificial peroxisome），并将其用于改善高尿酸血症和缺血性中风的治疗。
研究团队早期发现Fe3O4纳米材料具有过氧化物酶活性，推动了纳米酶域的快速发展。此后，该团队直致力于高活性纳米酶的设计和开发，尤其是借鉴天然酶催化活性中心的结构和催化机理，不断将天然酶仿生的理念引入纳米酶。先，天然过氧化物酶的活性部位核心-铁原子围的组氨酸介导了H2O2在活性位点的定位，并有助于催化反应的启动。受此启发，该团队在2017年合成了系列氨基酸修饰的Fe3O4纳米酶，并发现组氨酸残基的修饰显著提高了Fe3O4纳米酶的类过氧化物酶活性。随后，通过模拟卟啉环结构，设计合成了种氮元素掺杂的碳球纳米酶，并发现该纳米酶具有氧化酶、过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶四种类酶活性。2019年，团队直接仿照天然过氧化物酶中金属卟啉环的配位结构，利用金属有机框架（MOF）材料ZIF-8为驱体，设计合成了种含有Zn卟啉结构的高活性单原子碳纳米酶。构效关系分析表明该碳纳米酶中的单Zn原子及其类卟啉的配位结构是其发挥高效类酶活性的关键。以上研究证实了模拟天然酶活性中心及其围微环境的结构特点来设计和优化纳米酶的是种切实可行的策略。
仿照天然酶的活性中心和辅因子的结构特点和协同作用，在氮掺杂碳纳米酶结构基础上进步引入Fe元素，以期其能够形成与天然酶辅助因子类似的Fe-N配位结构。在材料合成之后，系列的表征结果显示Fe和N成功地被掺杂在了中空碳球的结构中，且掺杂的Fe和N元素在碳层中形成了Fe-N4的配位杂环结构。该结构与天然酶辅助因子中铁卟啉的结构特征非常相似。此外，这种纳米酶表面还具有由铁原子形成的Fe团簇结构。以Fe团簇为辅助因子，Fe-N4为辅基，这种构建得到的新型纳米酶具有稳定的多种类酶活性，包括过氧化氢酶、尿酸氧化酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶和氧化物酶。相比于氮掺杂纳米酶，新型纳米酶的每种类酶活性都得到了显著提升。其中，超氧化物歧化酶的活性达到1000 U/mg，催化活力可与天然酶相媲美。
这种具有多酶活性的纳米酶与细胞内的过氧化物酶体有着诸多相似之处。过氧化物酶体是种由单层膜包起来的异质性细胞器，在核细胞中广泛存在，其特征酶是过氧化氢酶、尿酸氧化酶等，发挥着调节氧浓度、抗氧化、解毒和脂肪酸氧化等重要的生物学功能。正是由于有着重要的生理学作用，以往研究直尝试着将过氧化物酶体用于疾病的治疗之中。然而，过氧化物酶体本身很难提取，而传统的人工过氧化物酶体开发策略又存在着制备复杂、装载天然酶活性受限、稳定性差等问题，无法在生理环境下正常工作。所以，利用过氧化物酶体来治疗疾病的研究直停留在概念验证的细胞实验层面。而在本工作中设计的新型纳米酶具有的几种类酶活性都是过氧化物酶体中重要的特征酶相似，而且稳定性高，活性位点位于纳米结构表面更有利于催化反应，因此有望被用作人工过氧化物酶体用于体内相关疾病的治疗。此外，由于这种纳米酶具备了与过氧化物酶体类似的功能，并且多个活性之间能够串联反应，研究人员将其称为纳米酶体（nanozysome），以区别于以往单活性为主的纳米酶。
这种人工过氧化物酶体通过尿酸氧化酶/过氧化氢酶、超氧化物歧化酶/过氧化氢酶之间的联反应，实现了对动物高尿酸血症和缺血性中风模型的有效治疗。
