一、背景介绍

二、随着药物剂型向性质稳定、纳米微粒及缓释控释等方向发展，以此能更好地掌控药量、提高药物生物利用率、降低毒副作用，减轻患者痛苦，新型药物载体合成对于纳米缓释制剂的研究是一项重要而有意义的工作。

现今，可作为药物载体的无机盐材料主要有碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、生物玻璃、羟基磷灰石等。该类材料的化学组成与人体和动物的骨骼、牙齿等矿物成分类似，具有较好的生物相容性、骨传导性等，其特殊的多孔结构还能作为生长因子、抗生素及其他生化药物的载体材料。

此外，沸石、黏土类、活性炭、层状双金属氢氧化物等因其具有较好的离子交换性能、安性、耐热性及缓释性能，成为了人们选作药物载体的焦点。磷酸锆类化合物不仅具备了上述几种化合物的优点，还具有其他化合物不具备的一些特性。尤其是二维磷酸锆类化合物(Zr(HPO?)?.H?O(α﹣ZrP)、Zr(PO?)(H?PO?)·2H?O(γ﹣ZrP)、Zr(HPO?)?·6H?O(θ﹣ZrP)等为层状结构，层间距约0.7～2.0nm，热稳定性好，耐强酸及一定量的碱，制备容易，客体引入层间后仍能保持层状结构，比表面积大，可发生离子交换，层面的-OH可被取代而实现有机衍生化，具有可设计性，通过一些胺类、醇类及其他共撑剂无限预撑作用，可使层状结构发生剥层。目前，已被广泛应用于吸附、离子交换、催化、插层、质子传导等领域，但在医药领域中的研究相对较少。因此，新型磷酸锆作为药物载体研究具有重要理论意义和实际价值。

随着抗生素、杀虫剂和杀菌剂等药物的滥用，微生物耐药性增加，人类和动物的健康及生存环境受到极大的威胁，因此研发和应用新型抗菌材料更显得迫切需要。层状及框架磷酸锆类物质不仅能发生离子交换或取代，且层间或介孔的纳米结构具有强大的吸附作用，能通过离子交换、物理吸附等方式将抗菌物质固载到磷酸锆化合物上制成磷酸锆类抗菌复合材料。由此，磷酸锆类化合物是一种较为理想的抗菌载体材料。

二、磷酸锆类化合物作为抗菌药物的载体

介孔磷酸锆除了本身对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及酵母属真菌等大部分微生物都有明显的抑菌作用外，还可作为载体固载一系列的抗菌物质制备成具一定缓释性能的复合抗菌剂，如无机类抗菌剂(金属离子如银、锌、铜等离子)和有机类抗菌剂(如季铵盐类、酚类、酰基苯胺类、咪唑、噻唑、双呱类及异噻唑酮衍生物等)。

目前，研究*为广泛的无机抗菌物质是银子，它具有较好的抗菌性能，通过破坏细菌的细胞膜及原生质酶、干扰DNA的复制而起抗菌作用，且对人类低毒或无毒。由此，将银离子固载到磷酸锆中制备成载银磷酸锆(Ag-ZrP)引起了人们极大的兴趣。Ag-ZrP抗菌活性较强，浓度100mg／L左右的Ag-ZrP在8h内就可杀死全部大肠杆菌和99.9％以上。

将Ag-ZrP用油酸酰胺改性后制备成抗菌母粒和抗菌乙烯薄膜，对大肠杆菌的抗菌率均达99％以上；将上述改性的Ag-ZrP作为抗菌剂，丙烯（PP)为基体，含La?O?、CeO?、Y?O?等的氧化稀土为成核剂，可制备成含0.8％改性Ag-ZrP和0.3％氧化稀土的PP薄膜，不仅具有优良的力学性能，还有较好的抗菌性能，对大肠杆菌、抗菌率分别为99.87％、99.24％。

将载银磷酸锆钠纳米粒子反相加入到聚醚砜(PES)铸膜溶液中制备成的超滤膜，其亲水性、水通量、分离性、热稳定性、抗污性及抗生物淤积性能等均得到一定程度的增强。

将载银磷酸锆纳米抗菌剂(RHA-2)添加到聚氨酯后，随着抗菌剂RHA一2添加比例升高，其抗菌性能增强，当加入5％的RHA-2时，聚氨酯复合抗菌材料对大肠杆菌的抑菌率分别为99.87％、99.93％。此外，还可将载银磷酸锆添加到其他塑料制品、牙科材料、尼龙6，10纤维、杉木地板面漆等中，制备抗菌性能较好的材料。磷酸锆还可固载其他金属离子，如锌、铜、铈等。通过离子交换也能制得锌-铈-磷酸锆钠(Zn-Ce-ZrPs)抗菌剂，当An2/Ce??原子比为0.6时，Zn-Ce-ZrPs显示了较好的协同抗菌作用。

目前，磷酸锆类化合物对有机抗菌剂的负载，主要以季铵盐类、季鳞阳离子等报道*多。季鳞阳离子柱撑磷酸锆(DDTB_ZrPs)，抗菌性能优良、能耐高温，随DDTB含量增加，抗菌活性增强，但热稳定性降低，当DDTB含量为26.46wt％，DDTB-ZrPs-6对大肠杆菌和金黄色葡萄菌的*小抑菌浓度(MIC)分别为80mg／L和15mg／L。在α﹣ZrP层分别引入了十六烷基二甲基苄基氯化铵(C??HDBACCl)、十六烷基三甲基溴化咪唑(C??MIMBr),及十六烷基三甲基氯化铵(C??CTACC!)，获得三种离子液体／α﹣磷酸锆(IL-ZrP)复合抗菌材料，其中，C??MIMBr-ZrP的抗菌效果，对金黄色葡萄菌的大肠杆菌的MIC均小于19mg／L。

三、磷酸锆类化合物作为生化药物的载体

蛋白质、核酸类等生物药物在现代疾病预防及治疗中的作用日益显著，由于消化道(特别是胃和小肠)中含有大量的酶类，通过口服给药易破坏其分子结构，降低了药物的生物利用度。此外，还有些药物的理化性质不稳定，或毒性较大，经过胃肠吸收后可引起全身反应，导致机体中毒。利用磷酸锆类化合物的层状结构，通过插层或剥离等方式将上述这一类的化合物包裹在层间，不仅能增强药物的稳定性，还可使药物靶向到达病灶部位。既避免了机体的毒性反应，还能集中作用到病灶部位，提高治疗的效果。

 在温和的条件下，将辣根过氧化物酶、细胞色素c、血红蛋白、肌红蛋白、糜蛋白酶、溶菌酶及葡萄糖氧化酶等大分子物质固定在α-ZrP层间，保持了该类物质的分子结构，提高了其稳定性及活性。通过共缩合法将ZrCl和1-磷甲基脯氨酸合成了孔径大小为4.8-15.3nm的磷酸锆，其性质稳定，能有效吸附木瓜蛋白酶(297mg／g)及溶菌酶(438mg／g)。

a-ZrP纳米片能够捕获经胰蛋白酶消化后混合在多肽中仅含0.05％的磷酸丝氨酸、磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸等多肽物质，还能分析小鼠肝脏及白血病细胞中磷蛋白组，识别来自小鼠肝脏裂解物101磷蛋白中的158磷酸肽和来源于白血病细胞59磷蛋白中的78磷酸肽。通过改性剂尿素将甲基一肌红蛋白(Mb)和甲基一血红蛋白(Hb)成功载入到α-ZrP中，获得了酶-无机纳米孔隙材料。载入α-ZrP后，Mb和Hb半衰期延长，类过氧物酶活性提高，产量增加，为控制固化蛋白的性质提供了可能。用毫超微包囊法成功将胰岛素载入层状ZrP中，用于胰岛素口服给药，作为治疗糖尿病的非侵袭性胰岛素载体；将插层有阿霉素的磷酸锆纳米片(阿霉素载入量34.9％)运载到乳腺癌细胞(MCF-7)中，与未插层的阿霉素相比，MCF-7细胞对插层阿霉素的摄取及细胞毒性更高。用双氯芬酸钠作为药物模型，以pH-敏感的介孔磷酸锆作为药物载体，通过蘸涂法对载药的pH-敏感介孔磷酸锆进行时滞膜的包覆，建立起一个pH-敏感型及时滞型相结合的口服结肠靶向给药系统。通过一锅法将ZrCl4、哌嗪-1,4一二(甲基膦酸)和1-膦酰甲基-L-脯氨酸共缩合制备的双功能介孔磷酸锆，具有较高的细胞渗透能力和pH-可控释放功能，有望成为口服向结肠靶向运载核酸的载体。

 随着纳米材料微结构控制技术的逐渐成熟，以及近年来国内外学者对生物复合载体材料研究的日益重视，利用磷酸锆及其衍生物特殊结构及理化特点，制备新型的磷酸锆类生物纳米复合载体材料，及对其结构、性能及应用的探讨也是值得研究的领域。

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