复方制剂有关物质控制的基本原则和单方一样，你就把他当作是在做两个或者三个产品，只不过是同时分析几个物质。相关的指导原则大家也应该都知道， ICH Q3A和Q3B; FDA也有相关的工业指南，跟这两个基本差不多。

做杂质研究和其他大部分质量研究工作一样，首先要做的步就是去收集资料，包括：
1． API厂家的技术资料，一般有DMF的会提供它的open part, 里面会大致列出它的工艺流程，合成路径和所有潜在的杂质。
2． 药典的各论，包括USP, EP等等，看看药典有那些要求检测的杂质。
3． 查阅文献，看看化合物的潜在杂质和降解产物。这一点对于制剂的杂质控制有时会提供很有用的信息。
4． 国内申报仿制药弄到进口注册标准，看看原研厂家是怎样控制杂质的。

收集完相关的资料后，下面就是分析方法的建立。杂质分析方法的建立又是一个巨大的topic，这里不细说，一个基本的原则就是你开发的方法要是可以用的并且用着比较舒服的，如果连方法开发的人自己都用的疙疙瘩瘩的，经常出问题，可想而知其他人用的会怎么样。
另外很重要的一点就是测定有关物质的方法必须具有稳定性指示功能（stability indicating）,这是在FDA deficiency letter里面*常见的一条关于分析方法的缺陷。含量测定和有关物质都有稳定性指示功能的要求，因此含量测定和有关物质测定方法一般采用相同的色谱条件，只是浓度有差别。评价方法是否具有稳定性指示功能的主要依据就是stress study （破坏实验），关于这一点，本人会在后面单独论述。

杂质分析方法的建立，常见的方法有以下几种：
1． 直接用杂质外标法定量
这种方法*直接，精确。前提是你的杂质对照品充足而且来源可靠。

2．带校正因子的外标法。
一般按杂质的限度配置主成分对照品，计算各已知杂质的量时考虑校正因子即可，未知杂质校正因子按“1”算。90%的杂质分析都采用这种方法。

3. 面积归一化法
计算各杂质的面积百分比，这种方法如果单独作为杂质的检测方法申报，是基本不会被FDA接受的。

原创作者：天津谱祥科技有限公司