近日，来自英国和西班牙等国家的科学家们深入探讨了雌激素受体阳性乳腺癌抵抗CDK4/6细胞周期激酶的小分子抑制剂的机制，同时提出了解决药物抵抗问题的联合治疗方法。相关研究结果发表在学术期刊cancer research上。

CDK4/6细胞周期激酶的小分子抑制剂已经在雌激素受体阳性的转移性乳腺癌治疗方面显现出临床治疗效果。但是这类药物的作用仍然受到原发性和获得性药物抵抗的限制。

在这项*新研究中，研究人员报告称ER阳性乳腺癌细胞能够快速适应CDK4/6抑制剂，并逃脱细胞生长抑制状态，这种现象部分通过非经典的cyclin D1-CDK2介导的S期进入导致。研究人员发现与激素治疗方法或PI3K抑制剂共同治疗可以降低cyclin D1以及其他G1-S细胞周期蛋白的水平，消除pRb的磷酸化并抑制S期转录程序的激活，从而阻止细胞出现这种适应性变化。

体外实验证明，同时靶向CDK4/6和PI3K能够诱导细胞发生凋亡，人源肿瘤异种移植动物模型（PDX）研究也证明联合靶向CDK4/6和PI3K可以导致肿瘤发生萎缩，增强对疾病的控制。进一步实验结果表明，将内分泌治疗，CDK4/6和PI3K靶向抑制三种方法联合使用能够更加有效地引起PDX模型发生快速的肿瘤萎缩。

研究人员对其中的机制进行研究发现对CDK4/6抑制产生的获得性抵抗可能是由于CCNE1增强或RB1缺失致使癌细胞选择避开对cyclin D1-CDK4/6的依赖性而导致的。虽然PI3K抑制剂可以阻止癌细胞对CDK4/6抑制剂产生抵抗，一旦细胞获得抗性，PI3K抑制剂很难再使细胞重新获得药物敏感性。但是CCNE1增强导致的对CDK4/6抑制剂的获得性抵抗可以通过靶向CDK2使细胞重新获得药物敏感性。

总的来说，这些结果阐述了ER阳性乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生早期适应性变化以及获得性抵抗的机制，为该类药物的临床应用以及如何防止产生药物抗性提供了重要信息。