2012年7月30日，来自美国Casey眼科研究所、深圳华大基因研究院、浙江大学医学院附属医院等中、美、加、澳和巴西五国多个单位的研究人员联合发现了一个新的莱伯氏先天性黑蒙（Leber congenital amaurosis，LCA）致病基因——NMNAT1，并首次将NMNAT1基因突变与人类疾病相关联起来，为罕见“黑蒙症”的基因诊断、治疗及药物开发提供了一条新途径。*新研究成果已于著名学术期刊《自然•遗传学》（Nature Genetics）上在线发表。

莱伯氏先天性黑蒙是一种严重的遗传性视网膜病变，始发于婴幼儿时期，到成年时会完全失明。近些年随着基因组学的快速发展，基因治疗为黑蒙症患者提供了新的曙光，国外已有数次通过基因疗法使患者恢复部分视力的成功报道。虽然国内外已经发现了17个与黑蒙症相关的致病基因，但在20%-30%的临床病例中，仍然无法在分子层面找出明确的病因，这表明还可能有一些致盲基因未被发现。

在本研究中，科研人员对一例未发生已知的LCA基因突变的患者进行了全外显子组测序，经过一系列数据筛选和分析，发现该患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变，即第769位碱基从G到A发生了错义突变，可导致编码氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸（c.769G>A, p.Glu257Lys），以及第507位的碱基从G到A的发生了无义突变，可导致翻译提前终止（c.507G>A, p.Trp169*）。随后，研究人员对50例未发生已知LCA基因突变的患者进行Sanger测序验证，发现其中有10例患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变，且均携带有p.Glu257Lys突变。

NMNAT1基因位于先前已经确定的LCA9位点附近，包含四个外显子，并可编码烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶1（nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1, NMNAT 1）的核心亚基。NMNAT 1转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）生物合成限速酶，在NAD+生物合成的*后一步发挥关键作用。目前，已有大量研究表明NMNAT1基因与轴突退变相关，比如在WId（S）小鼠突变体中，Ube4b/ NMNAT 1复合体可发挥轴突保护的作用；在果蝇中，NMNAT功能的缺失会导致严重的神经变性。此外，NMNAT还有助于成熟神经元的维持和完整性；果蝇光感受器中NMNAT功能的缺失，会导致成熟神经细胞的萎缩退化，造成视网膜病变。

此外，在初步的临床分析中，研究人员发现LCA患者症状的严重程度可能与NMNAT1基因的突变类型有关，其中同时携带无义突变和错义突变的患者，在一出生便患有眼盲；而仅携带有错义突变的患者，在出生几年后视觉才有所损伤。

浙江大学医学院特聘教授、深圳华大基因研究院首席科学家祁鸣教授表示：“先天性黑蒙是目前导致儿童先天性眼盲的主要疾病，NMNAT1致盲基因的发现为黑蒙症基因诊断、治疗提供了一个很好的候选基因靶点，同时为进一步研究NMNAT1基因的生物学功能提供了新方向。*近基因治疗在眼科领域中所取得的进展，也凸显出LCA潜在遗传机理研究的重要性。”

来源：华大基因