生物通报道：Johns Hopkins大学的科学家们揭示了痛风相关基因突变的致病机理，研究显示这一突变破坏了一个重要的转运蛋白，影响了机体清除血液中酸性废物的能力。此外，研究人员还成功用一种化合物恢复了该转运蛋白的部分功能。文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

ABCG2是人体内重要的尿酸盐转运子，ABCG2蛋白的Q141K突变是指一个谷氨酰胺替代了赖氨酸，这种突变会阻止ABCG2蛋白将血液中的尿酸泵出。在这种情况下，血液中累积的尿酸很容易在关节处结晶（尤其是脚部关节），从而导致痛风。

“尽管在肾脏细胞中，ABCG2对于去除尿酸至关重要。但在乳腺癌患者中，ABCG2却会起到事与愿违的作用，将抗癌药物泵出肿瘤细胞，”Johns Hopkins大学医学院的William Guggino教授说。“现在，我们揭示了痛风致病突变抑制ABCG2功能的详细机制。”

在美国约有六百万人受到痛风的影响，占美国人口的2%到3%。痛风多在人体温度的清晨发作，引起剧烈的关节疼痛。红肉、内脏、富含油脂的鱼，以及一些芦笋、蘑菇等蔬菜容易引发中风，这些食物在古代只有王公贵族才能够经常享用，因此痛风也常被戏称为“王者之病”。

2008年的一项大型基因组研究，首次将ABCG2蛋白的Q141K突变与痛风联系起来。那时，Guggino的实验室正在研究囊性纤维化跨膜转运调节因子CFTR，这一蛋白的突变在囊性纤维化患者中频繁出现。CFTR也属于ABC转运子，其结构与ABCG2非常相似。因此在这项新研究中，科学家们通过比较法在CFTR研究的基础上，对ABCG2突变的作用机制进行了分析。

研究人员分别建立了表达正常ABCG2和突变ABCG2的哺乳动物细胞系，发现ABCG2突变型细胞中的ABCG2蛋白更少。而且该突变使ABCG2分子难以正确到达细胞表面，因此无法执行功能。

随后，研究人员又降低了细胞培养的温度，发现细胞表面的突变型ABCG2增多。研究人员指出，低温帮助突变ABCG2形成正确3D构象，使之更为稳定。构象不正确的蛋白很容易被分解，也就无法到达细胞表面。

CFTR的Phe-508缺失是囊性纤维化中的常见突变，会影响蛋白的定位和加工，这一点与ABCG2的Q141K突变类似。研究显示，Q141K突变和CFTR突变都会使蛋白的核苷酸结合域NBD不稳定，从而显著降低蛋白的表达。

此前的研究显示，化合物VRT-325能够恢复CFTR的部分活性。研究人员发现，该化合物也能增加细胞表面的ABCG2突变蛋白，将细胞的尿酸含量恢复到正常范围。不过他们也指出，该化合物是否适用于临床，还有待进一步研究。

 来源：生物通