生物通报道  为了维持生命，细胞内的生物学过程不得不在时间和空间上受到严格地控制。来自马克斯普朗克生物物理化学研究所和柏林自由大学的研究人员，揭示了高等生物体基因表达之后一个至关重要的过程从前未知的一个调控机制。在人体内，这一调控机制出错可以导致失明。研究发现发表在著名的《科学》（Science）杂志上。DNA是所有生物体遗传信息的载体。称之为基因的DNA特定区域，包含着装配蛋白质所需的信息。在人类和其他高等生物中，大多数的基因是以一种嵌合样的模式构成：编码蛋白质的DNA部分与所谓的非编码部分间隔交错。为了编码生成蛋白质，首先基因必须转录为RNA。随后将这一RNA分子中的非编码部分去除，将编码部分拼接到一起，就生成了所谓的信使RNA（mRNA），这一成熟的RNA指导了蛋白质合成。而至关重要的RNA成熟过程就被称之为“RNA剪接”。
这一剪接过程是通过一种叫做剪接体（spliceosome）的高度复杂的分子机器来完成。人类剪接体是由蛋白质和RNA分子构成。其包含有170种不同的蛋白和5种snRNAs（small nuclear RNAs）。当前人们认为，某些snRNAs充当了剪接体切割和连接RNA部分的工具，将mRNA前体（pre?mRNA）转换为成熟mRNA。剪接体中的蛋白质是将这些snRNAs工具在正确时间带至正确位置，让它们运转的必要条件。高等生物中的剪接过程受到高度的控制。事实上，采用不同的模式切割和连接pre?mRNA分子可以选择性生成任何一种不同的成熟mRNA分子，所有这些分子均来自于同一个基因。这种根据所需选择生成mRNA产物的能力就称为“选择性剪接”，它被认为是人类细胞用相对有限数量的蛋白质编码基因，设法生成巨大数量不同蛋白质的一种*重要的机制。
每一个剪接步骤中，一个新的剪接体被装配到mRNA前体分子上。一旦识别出剪切靶位点即进行pre?RNA切割。剪接体的snRNA切割工具*初被带到位置上时是一种无活性形式，它们被装入到剪接体的其他组件中，就像一把小刀安全保存在刀鞘之中。一旦接受到一种特殊的“启动信号”，便将这把分子刀从刀鞘中抽出，投入使用。直到*近，人们也只是知道，一种特定蛋白质Brr2负责激活了这把分子刀。Brr2属于RNA解螺旋酶家族，后者由于能够解开RNA螺旋而得名。以这种方式Brr2释放出snRNA“刀”，使得它能够完成工作。然而，Brr2还具有一种不同于其他螺旋酶的不寻常的分子结构。直到现在人们都不清楚细胞是如何利用这一特异的结构来调控Brr2功能的。
现在，马克斯普朗克生物物理化学研究所和柏林自由大学的研究人员，共同发现了这种调控发生的机制。来自Reinhard Lührmann研究小组的Sina Mozaffari-Jovin和Cindy Will，借助于生物化学研究发现，Brr2的解螺旋酶活性受到剪接体另一个蛋白的特殊组件Prp8的抑制。“可以说，Prp8盯住了Brr2，阻止它让剪接体的切割工具起作用。而Prp8分子和Brr2解螺旋酶直接接触是发挥这种阻止作用的必要条件，”Reinhard Lührmann解释说。在接下来的工作中，来自柏林自由大学Markus Wahl研究小组的Traudy Wandersleben和Karine Santos确定了，Brr2蛋白与prp8相关调控部分接触的原子结构。Markus Wahl说：“我们利用X晶体学完成了这项工作。”原子结构以一种明确精细的方式解释了生物化学观察结果。Prp8分子末端有一个蛋白质的延伸域，它阻断了Brr2解螺旋酶的中心通道，由此阻止了RNA分子与Brr2解螺旋酶结合。
因此Prp8的这一区域，在功能上起着类似于塞子的作用，从医学的观点来看它也具有重要的意义。在人类，突变导致Prp8的这部分发生改变，可引起眼睛视网膜疾病，导致失明。Wahl解释说：“Brr2–Prp8复合物的原子结构表明，Prp8的这些分子改变有可能损害了它对于Brr2的调控功能。马克斯普朗克生物物理化学研究所的同事们随后通过实验证实了这一观点。这并不是剪接体中调控Brr2的机制。两个研究小组近期还发现了控制Brr2解螺旋酶的另一个调控机制。Prp8的另一个区域结合到了Brr2的靶RNA分子上，使得它们无法结合Brr2。“存在着两种或更多不同的机制调控了这一相同的细胞过程，表明了这一过程精确计时对于整个RNA剪接过程的重要性，”Lührmann说。
关于解螺旋酶Brr2的各种抑制机制是如何一起发挥作用的，以及在适当时间同时释放它们的机制，还有待进一步阐明。该研究小组对于发动Brr2作用的机制已有了一些具体的想法，他们计划在未来的研究项目中探索这些想法。此外，他们还希望了解Brr2调控是否有可能在“选择性剪接”中也发挥了作用。          来源：生物通