发现新机制可以处理错折叠蛋白质

了解AAT缺陷

AAT是肝脏产生的一种蛋白质，并通过血液输送到肺部，在其中，AAT可以保护它们免受破坏肺部蛋白质的其他酶的损害。Z突变产生缺陷的AAT蛋白，该蛋白无法折叠成合适的3-D构象。折叠不当的AAT-Z蛋白无法离开肝脏，因此它们不会进入肺部以保护它们免受破坏。这可能导致肺损伤，导致肺气肿和其他肺部疾病。

塞弗斯说：“在研究这种疾病时，我注意到应该从肝脏释放的AAT-Z实际上正在积累。”“这表明细胞的自然处置机制可能不起作用。”

科学家和其他人更深入地研究了细胞如何处理错误折叠的蛋白质。他们发现细胞将有缺陷的蛋白质从其合成位置内质网(ER)穿梭到细胞质中，在那里它们在称为蛋白酶体的细胞结构中被降解。该过程的关键是标记蛋白质以进行破坏。

大约30年前，理查德·塞弗斯(Richard Sifers)博士着手探索为什么人们患有罕见的被称为α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的人，其肝脏疾病的严重程度差异很大。他的旅程使他发现了这种情况的基本基础，并且出乎意料地发现了一种新的细胞机制，用于处理错折叠的蛋白质。后者不仅对AAT缺乏症有影响，而且对与缺陷蛋白积聚相关的其他更常见的疾病也有影响，包括神经系统疾病，例如阿尔茨海默氏病。

携带带有称为Z突变的AAT基因的人会出现AAT缺乏症。

“我开始研究AAT缺乏症，是因为我对这种疾病的严重程度很感兴趣。一些携带两份Z突变的人在生命晚期发展为肺病，而一些人则发展为肝病。有趣的是，这种疾病也可能出现生命的非常早。一些新生儿和婴儿患有严重的肝病，需要进行移植才能生存。”病理学和免疫学教授，贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心成员Sifers说。

其他小组表明，每1700人中就有1个人携带AAT-Z基因的两个副本。但是，在这些患有AAT-Z的新生儿中，只有约17%具有临床上显着的肝病，而不到3%的婴儿在婴儿期发展为威胁生命的终末期疾病。

Sifers的个贡献是帮助开发了个筛查测试，以确定新生儿是否有患严重肝病的风险。

塞弗斯说：“开发筛查方法使我意识到，我可以分辨出一个孩子是否有患肝病的高风险，但仍然不知道是什么原因引起的。”

原创作者：上海信帆生物科技有限公司