Aβ 的产生
Aβ 是由 APP 经 β-和
γ-分泌酶水解产生的。APP 是一种在各种组织中广泛存在，并集中表达于
神经元突触部位的
膜蛋白质，Aβ 片段即位于其
跨膜区域。β-分泌酶首先在 β 位点将 APP 裂解为 β-N 端片段( sAPPβ) 和 β-C 端片段，然后 γ-分泌酶在 β-C端片段的近 N 端跨膜区域
水解释放出有 39～ 43 个
氨基酸组成的 Aβ 肽段，此过程被称为 APP 的淀粉样降解途径，APP 的非淀粉样降解途径是由 α-和 γ-分泌酶所介导水解生成。sAPPα、p3 和 α-C 端片段，由于 α-分泌酶的作用位点在Aβ 区域，从而阻止了 Aβ 的产生。
Aβ 的生成效率主要取决于 APP 及其水解酶的
亚细胞定位。在稳定状态下，α-分泌酶主要分布在
细胞膜上，β-分泌酶则主要定位于
高尔基体外侧网络结构( tans-Golgi network，
TGN) 和内涵体中，
γ-分泌酶的分布较广，在细胞膜和多种
细胞器中均有发现。APP合成于
内质网，经
高尔基复合体加工修饰后，转移至其常驻位点 TGN，这也是 Aβ 的主要产生部位。 APP 在 TGN 滞留时可被 β-和 γ-分泌酶降解产生Aβ。未被降解的全长 APP 可通过由 TGN 产生的
分泌小泡运输至细胞膜表面，然后由定位于此的 α-分泌酶介导其非淀粉样降解或是由网络蛋白包被的囊泡内吞运转至内涵体，再由分布于该处的 β-和
γ-分泌酶水解其生成
Aβ 或少部分
再循环至
细胞膜表面。因此，在 APP 的运转循环中，Aβ 主要产生于 TGN 和内涵体。Greenfield 等利用无细胞体系对 Aβ 的产生位点及其种类鉴定进行的研究表明，在
内质网中有不溶性的 Aβx～ 42 ( N-terminally truncated，Aβ42 ) 产生，为胞内Aβ 类型，可溶性的 Aβx～ 42、Aβ1～ 42 和 Aβx～ 40、Aβ1～ 40 生成于 TGN 及其
分泌囊泡，为分泌型 Aβ
[1] 。
Aβ 的代谢
在正常的生理状态下，
Aβ 在血液和
脑脊液中都能被检测出。Aβ 的浓度主要受以下几个因素的影响: ①APP 的
代谢调节; ②Aβ 的清除和跨
血脑屏障运输; ③Aβ 蛋白酶降解作用; ④Aβ 的寡聚化; ⑤Aβ结合蛋白与 Aβ 的结合和分离能力。Aβ 可被多种
肽酶降解，*主要的是两种锌依赖性金属内切蛋白酶:
脑啡肽酶和
胰岛素降解酶。Aβ的清除还依赖于机体的免疫机制。外周的 Aβ 抗体( IgG) 可通过浸透运输至脑内，与 Aβ 结合形成
免疫复合物，激活
小胶质细胞，以清除 Aβ 沉积。另外， Aβ 抗体 /Aβ 免疫复合物还能通过新生儿 Fc 受体跨血脑屏障运输至
外周血中。
Aβ 与其结合蛋白的相互作用亦能调节其代谢过程，减少 Aβ 聚集，促进其清除和降解。Aβ 的自然属性使它能与多种
蛋白结合，在血浆中 Slrp1、白蛋白、α1 抗
胰凝乳蛋白酶、血清淀粉样蛋白 P 成分、
脂蛋白等均能与 Aβ 结合
[1] 。
Aβ 的作用
Aβ的神经毒性作用 Aβ 的神经毒性作用在
阿尔茨海默病的病程进展中发挥着主要作用。1991年，Kowall 等将 Aβ 注入
大鼠或猴的
大脑皮质中，发现注射部位发生组织坏死，周围
神经元缺失及神经
角质增生，并与剂量有明显的相关性。Aβ 对神经系统的毒性作用是使
血管壁淀粉样变直接导致
血管硬化，弹性变差，甚至容易破裂或形成
血栓，还诱使
神经细胞过早凋亡。
动物实验显示，Aβ 对神经元的作用与其状态有关。溶解状态的 Aβ 在短时间内可促使神经突生长，提高神经元的存活率，而沉积状态的 Aβ 对神经元呈现相反的作用，引起与阿尔茨海默病相似的病理变化———神经突退缩和
神经元变性，*显著地改变发生在衰老的
哺乳类动物大脑
[1] 。
对血管形态及血管功能的影响 Aβ 首先沉积在血管外层
基膜，然后浸润到
平滑肌细胞层。Aβ 沉积减少了小动脉
平滑肌细胞与基膜的黏附，血管中层被 Aβ 取代，平滑肌细胞发生变性。Vinters等和 Yamaguchi 等研究发现 Aβ 沉积在毛细血管基膜，并呈板状突入神经毡。
毛细血管 Aβ40 /Aβ42比率明显小于动脉。因此，Aβ40主要沉积在动脉壁，而Aβ42则沉积在毛细血管。Aβ 促使血管周围纤维沉积，导致了淀粉样血管病。其可能机制有以下两点
[1] 。
降低成纤维细胞生长因子2 的表达Aβ 经成纤维细胞
生长因子 2 ( fibroblast growth factors 2）途径作用于
血管内皮细胞是经过
自分泌/
旁分泌途径进行的。Aβ 通过与 FGF-2 的
细胞膜受体相互作用阻断了 FGF-2 轴的作用。APP 的
点突变导致了 Aβ21～ 23位氨基酸的变异。这些突变体与淀粉样血管病的不同遗传
表型、大脑血管
趋向性的程度、受损微血管的重构以及血管增生紧密相关
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