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雷公藤研究前景速递
点击次数：415 发布时间：2017/4/18
雷公藤，又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草。它是中草药的瑰宝，由于其应用面广、疗效显著，且对疑难顽症具有独特治疗作用而成为研究的热点，不过，它也具有很大的毒性。我国雷公藤研究是在总结民间治疗麻风、风湿病的基础上进行的全面系统研究。在临床上，从治疗风湿性关节炎已发展到治疗红斑狼疮、银屑病、肾炎和肿瘤研究等多种常见病和疑难杂症的研究；在基础领域，则进行了生物、化学、药理、免疫和毒理等方面的研究；在药化上，进行了粗制剂、有效部位和有效成分的研究，已取得近百种单体，发现了不少有活性的物质，如雷公藤碱（wilfordine），雷公藤次碱（wilforine），雷公藤碱乙（wilforgine），雷公藤碱丁即雷公藤春碱（wil-皮酰胺（celacinnine），南蛇藤β-呋喃甲酸胺（celafurine），南蛇藤苄酰胺（celagbenzine），雷公藤内酯（wilforlide）A、B，雷酚萜醇（triptonoterpenol），16-羟基雷公藤内酯醇（16-hydroxytripto-lide），雷公藤内酯醇即雷公藤甲素（triptolide），表雷公藤内酯三醇（epitriptriolide），雷贝壳杉烷内酯（tripterifordine），对映-雷贝壳杉烷内酯（antriptolactone），雷公藤酸（tripterygic acid），直楔草酸（orthosphenic acid），β-谷甾醇（β-sitosterol）及胡萝卜甙（daucosterol）等。
雷公藤红素（celastrol）与齐名，被《细胞》杂志列为*有可能被开发成为现代药物的5种传统天然药用化合物。近年来，研究人员发现雷公藤（thunder god vine）中的一种化合物（即雷公藤红素）可以减少肥胖小鼠的食物摄取，使其体重下降45%。这种化合物是通过增强一种叫做瘦素（leptin）的食欲抑制激素的作用，来发挥其强有力的减肥效应的。此外，还有研究人员雷公藤有潜力抑制肺癌、胰腺癌和前列腺癌等癌症。基于此，小编针对雷公藤功能研究在过去一段时间以来的进展进行一番盘点，以飨读者。
doi:10.1016/j.molcel.2017.03.008
从厦门大学获悉，该校药学院张晓坤教授课题组的一项*新成果在一流学术期刊《细胞》杂志子刊《分子细胞》发表，揭示了从传统药用植物雷公藤中分离提取的雷公藤红素调控代谢的重要作用靶点和机制，发现肥胖的潜在治疗方法。
*近发现的雷公藤红素的超级减肥作用更使这一传统中药成分风靡世界。然而雷公藤红素具体的作用靶点不清、分子机制不明， 一直阻碍了将其开发成为现代药物。
而张晓坤教授课题组*新发现，雷公藤红素能够结合于细胞核中的孤儿核受体Nur77，诱导产生特定的机理作用，清除损伤的线粒体，从而抑制炎症及肥胖等相关疾病。实验结果明显看出，雷公藤红素有效地抑制了喂食高脂肪饮食的小鼠体重增加。
这一结果确定了雷公藤红素作用的特异性靶点及新型的分子作用机理，突破了天然产物转化为现代药物过程中的重大难题，为开发雷公藤红素的药用价值奠定了强而有力的理论基础，有利于推动炎症性疾病及肥胖治疗药物的开发。在调节代谢中起重要作用的孤儿核受体Nur77，将是治疗肥胖的潜在药物靶点。
2.胖纸的福音 哈佛大学新发现的减肥神药
doi:10.1038/nm.4145; doi:10.1016/j.cell.2015.05.011
哈佛大学Umut Ozcan教授团队*近发表了一系列重量级文章，减肥神药呼之欲出。
瘦蛋白（leptin，又称“瘦素”）是一种调节多项生理指标的蛋白类激素，它与食物摄入、能量释放、繁殖、免疫系统和葡萄糖代谢都密切相关。二十年前，当瘦蛋白首次被发现时，人们觉得治疗肥胖有望了。但到目前为止，以瘦蛋白为靶点的减肥药研发还在奋战中。其中一个机制是内质网应激。内质网的平衡一旦打破，就会启动一套非常复杂的信号通路——未折叠蛋白反应（UPR）。作为细胞的防御手段，激活UPR能稳定或重建内质网稳态，对细胞正常的生理过程非常重要。不过持续的内质网应激反应会助长多种疾病，包括II型糖尿病、癌症、动脉粥样硬化、炎症和神经退行性疾病。
不久前，Ozcan教授团队证明了下丘脑神经元的内质网应激是形成瘦蛋白抵抗的关键环节，随之而来的就是肥胖。对于老鼠这样瘦蛋白敏感的动物，用4-苯丁酸钠（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可以减轻其体重。但这些化合物药效太弱，对人没什么用。X盒结合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是内质网稳态的主要感受器，该团队还研究了XBP1s对瘦蛋白信号的调节作用。
基于以上成果，该团队搜索了布罗德研究所（Broad Institute）的小分子基因表达谱数据库（CMAP），他们要找寻的小分子对基因调控的效果，要与XBP1s过表达的组织或4-PBA/TUDCA治疗后的小鼠组织类似。他们成功锁定了一个分子——雷公藤红素，它是潜在的瘦蛋白增敏剂，能减少肥胖小鼠的食物摄入并降低体重。
雷公藤红素由CMAP综合分析了肝脏细胞和下丘脑细胞的六个不同的基因表达数据后得到，它能有效缓解内质网应激和瘦蛋白抵抗。因此，该团队继续以雷公藤红素的基因表达图谱为标杆，继续寻找新的瘦蛋白增敏剂。
在CMAP帮助下，该团队成功发现了一个化合物withaferin A，它和雷公藤红素的基因表达图谱非常类似。Withaferin A属于睡茄内酯家族，是一种甾体内酯化合物。它提取自药用植物睡茄（Withania somnifera）的叶子、浆果和根部。Withaferin A是睡茄50余种提取物中的一个，这种植物在传统印度医学中被用于治疗癌症、焦虑、衰老、炎症和自身免疫疾病。
3. Cell Metab：新研究再证明“减肥仙草”真的有效！
doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.005
近日，来自美国NIH的研究人员在学术期刊Cell Metabolism上在线发表了一项*新研究进展，他们在这项研究中发现雷公藤红素激活热激因子HSF1可以增加能量消耗并帮助小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖。这对于肥胖及相关代谢综合征的治疗具有一定提示意义。
之前一项发表在Cell上的研究发现雷公藤红素可以抑制食物摄入，阻断能量消耗的下降，进而抵抗肥胖的发生，但这项*新研究表明雷公藤红素的抗肥胖作用并不仅限于此。
在这项研究中，研究人员发现热激因子1（HSF1）能够通过激活脂肪组织和肌肉组织内PGC1a依赖性的代谢基因表达进而调节能量消耗，他们在小鼠体内利用基因操作方法调节HSF1表达水平可以改变小鼠白色脂肪重塑以及产热变化，同时利用雷公藤红素激活HSF1还可以增强小鼠的能量消耗以及脂肪组织和肌肉组织内的线粒体功能，并可以帮助小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖，胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性。他们还发现在小鼠体内敲除HSF1可以消除这种通过雷公藤红素处理获得的代谢改善。
4. Am J Physiol：雷公藤抑制胰腺癌细胞生长和存活
doi:10.1152/ajpgi.00466.2013
蛋白GRP78能保护癌细胞免于死亡，在癌症细胞和组织中比在正常器官中更丰富，并且被认为在帮助胰腺癌细胞生存和发展中发挥作用。但美国明尼苏达大学研究人员现在已经发现雷公藤提取物能抑制GRP78，*终导致胰腺癌细胞死亡。
细胞内质网（ER）中发生的蛋白质折叠过程，如果蛋白质折叠速度不够快，未折叠蛋白会开始堆积，细胞将处于应激环境下。长期内质网应激激活一个名为“未折叠蛋白反应（UPR）”细胞进程。*初，UPR有助于“发动”细胞的蛋白质折叠能力，使其能够正常工作。但如果问题不能解决，UPR会触发细胞死亡。而GRP78能帮助细胞长时间存活，以便UPR纠正蛋白质折叠问题。GRP78在胰腺癌细胞中，有助于癌细胞规避细胞死亡，使它们能够生存和增殖。
雷公藤先前已被证明对胰腺癌细胞的存活率有负面影响，并能阻止生长、蔓延。在这项研究中，研究员观察雷公藤甲素对人胰腺癌细胞和组织的影响。他们发现，UPR在雷公藤甲素处理的细胞中正常运作。
研究表明，尽管GRP78的表达增加赋予肿瘤细胞生存优势，但长时间暴露在雷公藤甲素下能诱导慢性ER应激，*终导致癌细胞死亡。在这种情况下，由雷公藤甲素活化ER应激途径抑制GRP78提供了抑制胰腺癌细胞生长和存活的一个新颖机制。
5. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Ann Rheum Dis：雷公藤治疗类风湿关节炎
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204807
近日，一项新研究证实传统中国草药雷公藤与氨甲喋呤一样，可用于缓解关节疼痛和炎症，氨甲喋呤是控制活动性类风湿关节炎症状的标准治疗药物，相关研究结论发表在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上。
此外，雷公藤与氨甲喋呤联用，比单用甲氨蝶呤治疗更有效。在中国传统医学中，雷公藤用于治疗关节疼痛，肿胀和炎症，并且已经在中国被批准用于治疗类风湿关节炎。
该研究小组随机分配207例活动性类风湿关节炎患者为三个治疗组：其中一组给予甲氨蝶呤12.5毫克，每周一次；一组给予一天3次雷公藤20毫克，还有一组给予两者的组合，共持续24个星期。
研究人员希望找出哪一给药方案将充分缓解症状，达到ACR 50反应。大多数（174例患者，总人数的84％）参与者完成了试验的全部24周。结果发现，单用甲氨蝶呤治疗患者达到ACR 50的比例几乎是46.5％，单用雷公藤治疗患者达到ACR 50的比例几乎是55％，合用组治疗患者达到ACR 50的比例为77％。并且不同治疗组类型之间副作用频率或类型差别不大。
超过300种化合物已在雷公藤中被确定，包括二萜类化合物，其中有实验研究表明，二萜类化合物可以抑制控制炎症基因和抑制免疫反应。雷公藤根提取物*近被研究发现有治疗自身免疫性疾病和一些癌症潜能。
但研究人员警告说，24星期得治疗时间太短，不足以评估疾病进展，并且试验中使用甲氨蝶呤的剂量比通常西方患者使用的剂量低。但他们认为雷公藤可能是一种有前途药物治疗活动性类风湿关节炎。
6. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Carcinogenesis：研究发现雷公藤红素的直接靶点
doi:10.1093/carcin/bgt395
肺癌是目前全球发病率的恶性肿瘤，病人预后很差，5年生存率仅为15%，因此发现新的治疗靶点并开发针对该靶点的小分子抑制剂对肺癌的治疗具有重要意义。
CIP2A（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A）是近年来发现的PP2A内源性癌性抑制物，可以活化AKT并稳定c-Myc蛋白，参与癌细胞的增殖、转化、细胞周期、凋亡、衰老以及自噬等的调控。中科院动物研究所周光飚研究组发现，CIP2A蛋白在肺癌组织中高表达，与吸烟相关，且其高表达和肺癌病人的预后负相关。他们发现，从中草药雷公藤中提取的三萜类化合物雷公藤红素（celastrol），可直接和CIP2A结合，促进CIP2A与E3泛素连接酶CHIP相互作用，使CIP2A被泛素化进而在蛋白酶体被迅速降解清除。雷公藤红素在体内体外均显示出较强的抗肺癌作用，且能通过抑制AKT而增强化疗药物顺铂的抗肺癌作用。这些结果，为开发CIP2A抑制剂及雷公藤红素的抗肺癌作用奠定了基础。
7. 美国开发出治疗胰腺癌的新药Minnelide
doi:10.1126/scitranslmed.3004334
近日，刊登在杂志Science Translational Medicine上的研究成果揭示了来自美国明尼苏达大学研究者开发的一种新药，可以治疗胰腺癌。
这项研究以小鼠模型进行实验，研究者期望这种新药在2013年进行人体试验。这种新药为Minnelide，是一种靶向癌细胞疗法的化疗注射药物，其可以抑制热激蛋白HSP70，HSP70被认为是可以帮助癌细胞生长。通过抑制HSP70工作，Minnelide就可以分散癌细胞的生长以及抑制癌症发生。
2007年，研究者Saluja和其同事发现胰腺癌细胞中存在过多的HSP70，其可以保护细胞免受热效应，由于癌细胞中过多的蛋白质，因此胰腺癌细胞很难找到药物靶点，这就意味着抑制HSP70或许成为新一代抵御胰腺癌的靶点来进行深入研究。
Saluja教授表示，他们发现雷公藤内酯，一种天然植物化合物，可以抑制肿瘤细胞中HSP70的发生，但是由于雷公藤内酯不是水溶的，因此应用于患者机体比较困难。文章中的研究者同Saluja教授合作，开发出了水溶性的雷公藤内酯，命名为Minnelide。相关研究由NIH等机构提供资助。
8. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Cancer Res：雷公藤内酯醇及衍生物抗肿瘤研究获进展
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006
雷公藤内酯醇是中药雷公藤的主要生物活性成分，具有包括抗肿瘤在内的多重生物学作用。中科院上海药物研究所缪泽鸿课题组、李援朝课题组、丁健课题组与意大利博洛尼亚大学Giovanni Capranico实验室合作，在雷公藤内酯醇及其衍生物的抗肿瘤作用和机制研究中取得阶段性进展。
在阐明C14β位羟基取代的雷公藤内酯醇衍生物具有选择性体内抗肿瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基础上，研究发现雷公藤内酯醇可升高细胞内低氧诱导因子1α（HIF-1α）水平却降低其转录活性，与其抗肿瘤作用相关 （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究显示，雷公藤内酯醇可以与通用转录因子TFIIH大亚基XPB直接结合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亚基Rpb1降解。
该合作研究深入揭示了雷公藤内酯醇作用于这一核心靶点的分子基础和意义。雷公藤内酯醇降低Rpb1水平与其细胞毒活性紧密相关，即阻滞RNAPII于基因的启动子处，减少基因启动子和外显子处染色质结合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端结构域的磷酸化 （5位丝氨酸） 和泛素化。蛋白酶体抑制剂或CDK7抑制剂可减低雷公藤内酯醇降解Rpb1的能力。研究人员由此发现雷公藤内酯醇触发CDK7介导RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤内酯醇结合XPB、降解RNAPII的通用机制。该机制可以很好地解释雷公藤内酯醇包括其强效抗肿瘤在内的多重治疗学特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
研究人员还受邀撰写雷公藤内酯醇专题综述，系统总结了雷公藤内酯醇的结构修饰、构效关系、作用与机制以及临床开发的研究进展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475）。
9. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Mol Endocrinol：雷公藤红素或能治疗前列腺癌
doi:10.1210/me.2011-1281
英国癌症研究中心科学家揭示男性雄激素能刺激前列腺癌的生长，研究还发现某些现有的药物具有用来治疗该疾病的前景。经常用激素疗法治疗前列腺癌，靶向雄激素受体（AR），雄激素受体是一个大的蛋白质，能控制细胞分裂信号，并在前列腺癌细胞中过度活跃。
AR依赖与其他一些蛋白质如HSP90和P23相互作用来发挥功效，HSP90和P23相互作用有助于AR折叠成其活性形式。以前认为P23和HSP90一起作用来激活AR，但这一*新研究成果显示P23也能独立地不依赖于HSP90来提高AR活性。
*重要的，这意味着，阻断P23可能能有效的治疗对HSP90抑制剂耐受的前列腺，HSP90抑制剂正在实验对乳腺癌和前列腺癌是否有效。该研究结果发表在Molecular Endocrinology杂志上。
早期认为HSP90和P23是相辅相成的，但我们惊奇地发现P23也能提高雄激素受体的活性，即使我们使用了修改过的无法绑定HSP90的形式。阻断P23的药物如雷公藤红素能治疗一些疾病如关节炎、哮喘等，这意味着这项研究的成果已经向临床试验迈进了一步。下一阶段将是在实验室中测试这种药物对前列腺癌细胞的影响。
10. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：曾锦章等解析雷公藤分子作用机制
doi:10.1371/journal.pone.0035722
近日，著名杂志PLoS One在线刊登了厦门大学药学院的研究人员的*新研究成果“Antagonist Effect of Triptolide on AKT Activation by Truncated Retinoid X Receptor-alpha，”，文章中，研究者从传统中草药雷公藤分离出活性成分雷公藤甲素（triptolide），并在体内外实验中证实其可以调控tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。厦门大学的曾锦章教授和张晓坤教授为这篇文章的共同通讯作者。陆娜和刘金星两位硕士研究生是该文章的共同作者。
在这篇文章中，研究人员从中药雷公藤中分离出活性成分雷公藤甲素，并证实其调控了tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。研究结果显示雷公藤甲素依赖于细胞内的tRXRα表达水平强有力地诱导了癌细胞凋亡，证实了tRXRα是雷公藤甲素一个重要的细胞内靶点。
tRXRα是核受体视黄醇X受体-α（RXRα）的一种在其N-端截短的突变体，普遍存在于各种肿瘤组织中，与其全长RXRα?主要定位于细胞核不同，tRXRα?通常转位于细胞质，通过与p85相互作用激活PI3K/AKT信号转导通路，是肿瘤微环境中大量表达的肿瘤坏死因子TNFα?所依赖的生存通道，tRXRα的高度表达对于肿瘤的生长有重要的促进作用。
研究人员证实雷公藤甲素选择性地诱导了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依赖的AKT活性，但却没有影响全长的RXRα。研究人员还证实雷公藤甲素靶向tRXRα强有力地激活了TNFα死亡信号，并促进了其他化疗的抗癌活性。
11." target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：揭示雷公藤甲素抑制广泛基因转录的分子机制
doi:10.1371/journal.pone.0024407
雷公藤是一个有着悠久、广泛应用历史的中药。雷公藤甲素（Triptolide, TPL）是雷公藤的主要活性成分。近年来大量体内和体外的研究证明，Triptolide对多种癌症如白血病、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等均有良好的抗肿瘤活性。*近的研究发现，TPL除了特异地影响某些蛋白和信号通路以外，还会抑制广泛的基因转录，但其作用机理有待进一步明确。
中科院上海药物研究所俞强课题组对Triptolide抑制广泛基因转录的分子机制进行了深入研究。研究发现，Triptolide通过促进RNA聚合酶II中及*主要的功能亚基Rpb1磷酸化，以及随后的Rpb1的泛素化降解，从而抑制基因的转录。Rpb1上游激酶PTEF-b在Triptolide诱导的Rpb1的磷酸化的过程中发挥着正调控作用。研究还发现，Triptolide可以诱导DNA损伤。这些研究提示，Triptolide通过造成细胞的DNA损伤，从而激活P-TEFb，使其磷酸化Rpb1，造成Rpb1的降解，从而抑制了广谱的基因转录。
Triptolide是一个具有多种生物活性的化合物，阐明它的分子作用机制对于其和雷公藤今后在临床上合理的使用具有重要的指导意义。该研究于9月13日在线发表于PLOS ONE上。
12. target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Nat Chem Biol.:雷公藤中分离出一种天然物质 或可用于抗癌药开发
doi:10.1038/nchembio.522
雷公藤是一种传统中药，数百年来用于治疗风湿类关节炎等多种疾病。据美国物理学家组织网近日报道，美国约翰•霍普金斯医学院从雷公藤中分离出一种天然物质，具有抑制细胞中基因控制体系的功能，以此为基础有望开发出新型的抗癌药物。该研究作为封面文章发表在3月份出版的《自然•化学生物学》上。
约翰•霍普金斯大学药理学与分子科学教授刘俊欧（音译）解释说，雷公藤内酯是从中药雷公藤中提取的活性成分，在动物实验中能有效对抗癌症、关节炎和皮肤移植排斥。而且低剂量条件下，显示出具有抑制国家癌症研究中心所列出的全部60种细胞系的能力，甚至能杀死某些癌细胞系。
研究小组系统地实验了雷公藤内酯对多种基因控制蛋白的作用，对细胞中合成的新DNA、RNA和蛋白质进行了观察。他们用雷公藤内酯处理海拉癌细胞，经1个小时后和没经过处理的癌细胞对比，发现经过雷公藤内酯处理的癌细胞合成新的蛋白质和DNA所花的时间更长，而RNA的再生几乎立刻就被抑制了。进一步观察制造RNA的3组酶，发现低剂量雷公藤内酯只能抑制其中1种，即RNAPII。
由于RNAPII酶需要几种更小的蛋白质辅助，研究人员在试管中将一小片基因和RNAPII组分混合，在一些试管中加入雷公藤内酯而另一些不加，观察发现，含有名为TFIIH聚簇的蛋白酶组合，在加入雷公藤内酯的条件下都会停止作用。进一步，TFIIH由10个单独蛋白质构成，其中多个具有明显可测的活性。根据已知信息和实验，雷公藤内酯能和其中XPB蛋白直接结合而抑制酶的活性。
为了证实是雷公藤内酯和XPB之间的互相作用停止了细胞生长，他们还制造了12种含有雷公藤内酯的不同活性化学药物，用这12种药物以不同的剂量来处理海拉癌细胞。通过计算细胞数量、测试XPB活性水平，研究小组发现这二者是相关的：XPB活性越低，细胞停止生长效果越明显，显示出药效越好，反之亦然。
13. 中国科学院武汉植物园发现中药“雷公藤”红素抗癌机理
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4529
中国科学院武汉植物园与美国科学家共同合作开展的中药雷公藤抗癌的研究“Celastrol, a Triterpene Extracted from the Chinese Thunder of God Vine Is a Potent Proteasome Inhibitor ａnd Suppresses Human Prostate Cancer Growth in Nude Mice”，近日发表在癌症研究的著名学术杂志Cancer Research上于作为重点推荐内容，其论文图谱和要点还刊登在了该杂志的封面上。 经体内、体外的抗癌机理研究证实：雷公藤中的抗癌活性成分雷公藤红素（Celastrol）是通过控制癌细胞的蛋白酶体进而诱发癌细胞凋亡的抑制剂，实验证明已有效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生。
雷公藤红素作为蛋白酶体抑制剂的抗癌新药研究还有多项课题有待开展，高效低毒的结构优化研究是下一步的重点。
白酶体抑制剂是抗癌新药的新热点，2004年美国上市了首个蛋白酶体抑制剂抗癌新药。所以我国中药急需用前沿的研究方法来开展创新，这项研究成果为新药研发及中药现代化提供新的思路，同时也促进科技交流和多学科融合，为研发具有自主知识产权的新一代抗癌药物提供基础。
14. 具免疫抑制活性新雷公藤二萜化合物问世
日前，中国科学院上海药物研究所成功完善了雷公藤内酯醇的植物提取工艺，并以雷公藤内酯醇为先导化合物进行化学结构修饰获得了新化合物LLDT－8。药理研究表明，这是一个全新的低毒高效、具有强烈的体内和体外免疫抑制活性的新的雷公藤二萜化合物，有望开发成为我国拥有自主知识产权的一类创新药。
据介绍，现在我国临床使用的常用免疫抑制剂，除激素类外大都被进口药物所垄断，不仅价格昂贵，而且长期使用具有严重的毒副作用。LLDT－8的体外实验结果表明，其免疫抑制活性的有效剂量明显低于其毒性剂量，不仅有非常显著的免疫抑制活性，还具有较高的安全治疗指数，研究和开发前景非常广阔。
目前，LLDT－8及其相关衍生物已申报国内和PCT有关国外，预期5年内将成为具有我国知识产权的一个新型免疫抑制药物。已有数家知名制药公司对其表示出强烈兴趣，诺华已签约进行该项目的国外开发和使用权合作协议，由中方提供LLDT－8标准样品，诺华完成体内外药效确认实验，一旦通过，将进行LLDT－8项目的全面合作。
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1. Mol Cell：与齐名的雷公藤红素或可治疗肥胖doi:10.1016/j.molcel.2017.03.008
*近发现的雷公藤红素的超级减肥作用更使这一传统中药成分风靡世界。然而雷公藤红素具体的作用靶点不清、分子机制不明， 一直阻碍了将其开发成为现代药物。
而张晓坤教授课题组*新发现，雷公藤红素能够结合于细胞核中的孤儿核受体Nur77，诱导产生特定的机理作用，清除损伤的线粒体，从而抑制炎症及肥胖等相关疾病。实验结果明显看出，雷公藤红素有效地抑制了喂食高脂肪饮食的小鼠体重增加。
这一结果确定了雷公藤红素作用的特异性靶点及新型的分子作用机理，突破了天然产物转化为现代药物过程中的重大难题，为开发雷公藤红素的药用价值奠定了强而有力的理论基础，有利于推动炎症性疾病及肥胖治疗药物的开发。在调节代谢中起重要作用的孤儿核受体Nur77，将是治疗肥胖的潜在药物靶点。
2.胖纸的福音 哈佛大学新发现的减肥神药
doi:10.1038/nm.4145; doi:10.1016/j.cell.2015.05.011
哈佛大学Umut Ozcan教授团队*近发表了一系列重量级文章，减肥神药呼之欲出。
瘦蛋白（leptin，又称“瘦素”）是一种调节多项生理指标的蛋白类激素，它与食物摄入、能量释放、繁殖、免疫系统和葡萄糖代谢都密切相关。二十年前，当瘦蛋白首次被发现时，人们觉得治疗肥胖有望了。但到目前为止，以瘦蛋白为靶点的减肥药研发还在奋战中。其中一个机制是内质网应激。内质网的平衡一旦打破，就会启动一套非常复杂的信号通路——未折叠蛋白反应（UPR）。作为细胞的防御手段，激活UPR能稳定或重建内质网稳态，对细胞正常的生理过程非常重要。不过持续的内质网应激反应会助长多种疾病，包括II型糖尿病、癌症、动脉粥样硬化、炎症和神经退行性疾病。
不久前，Ozcan教授团队证明了下丘脑神经元的内质网应激是形成瘦蛋白抵抗的关键环节，随之而来的就是肥胖。对于老鼠这样瘦蛋白敏感的动物，用4-苯丁酸钠（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可以减轻其体重。但这些化合物药效太弱，对人没什么用。X盒结合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是内质网稳态的主要感受器，该团队还研究了XBP1s对瘦蛋白信号的调节作用。
雷公藤红素上调（红色）和下调（蓝色）的基因。图片来源：Nature Medicine。
雷公藤红素由CMAP综合分析了肝脏细胞和下丘脑细胞的六个不同的基因表达数据后得到，它能有效缓解内质网应激和瘦蛋白抵抗。因此，该团队继续以雷公藤红素的基因表达图谱为标杆，继续寻找新的瘦蛋白增敏剂。
在CMAP帮助下，该团队成功发现了一个化合物withaferin A，它和雷公藤红素的基因表达图谱非常类似。Withaferin A属于睡茄内酯家族，是一种甾体内酯化合物。它提取自药用植物睡茄（Withania somnifera）的叶子、浆果和根部。Withaferin A是睡茄50余种提取物中的一个，这种植物在传统印度医学中被用于治疗癌症、焦虑、衰老、炎症和自身免疫疾病。
3. Cell Metab：新研究再证明“减肥仙草”真的有效！
doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.005
近日，来自美国NIH的研究人员在学术期刊Cell Metabolism上在线发表了一项*新研究进展，他们在这项研究中发现雷公藤红素激活热激因子HSF1可以增加能量消耗并帮助小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖。这对于肥胖及相关代谢综合征的治疗具有一定提示意义。
之前一项发表在Cell上的研究发现雷公藤红素可以抑制食物摄入，阻断能量消耗的下降，进而抵抗肥胖的发生，但这项*新研究表明雷公藤红素的抗肥胖作用并不仅限于此。
在这项研究中，研究人员发现热激因子1（HSF1）能够通过激活脂肪组织和肌肉组织内PGC1a依赖性的代谢基因表达进而调节能量消耗，他们在小鼠体内利用基因操作方法调节HSF1表达水平可以改变小鼠白色脂肪重塑以及产热变化，同时利用雷公藤红素激活HSF1还可以增强小鼠的能量消耗以及脂肪组织和肌肉组织内的线粒体功能，并可以帮助小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖，胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变性。他们还发现在小鼠体内敲除HSF1可以消除这种通过雷公藤红素处理获得的代谢改善。
4. Am J Physiol：雷公藤抑制胰腺癌细胞生长和存活
doi:10.1152/ajpgi.00466.2013
细胞内质网（ER）中发生的蛋白质折叠过程，如果蛋白质折叠速度不够快，未折叠蛋白会开始堆积，细胞将处于应激环境下。长期内质网应激激活一个名为“未折叠蛋白反应（UPR）”细胞进程。*初，UPR有助于“发动”细胞的蛋白质折叠能力，使其能够正常工作。但如果问题不能解决，UPR会触发细胞死亡。而GRP78能帮助细胞长时间存活，以便UPR纠正蛋白质折叠问题。GRP78在胰腺癌细胞中，有助于癌细胞规避细胞死亡，使它们能够生存和增殖。
雷公藤先前已被证明对胰腺癌细胞的存活率有负面影响，并能阻止生长、蔓延。在这项研究中，研究员观察雷公藤甲素对人胰腺癌细胞和组织的影响。他们发现，UPR在雷公藤甲素处理的细胞中正常运作。
研究表明，尽管GRP78的表达增加赋予肿瘤细胞生存优势，但长时间暴露在雷公藤甲素下能诱导慢性ER应激，*终导致癌细胞死亡。在这种情况下，由雷公藤甲素活化ER应激途径抑制GRP78提供了抑制胰腺癌细胞生长和存活的一个新颖机制。
5. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Ann Rheum Dis：雷公藤治疗类风湿关节炎
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204807
近日，一项新研究证实传统中国草药雷公藤与氨甲喋呤一样，可用于缓解关节疼痛和炎症，氨甲喋呤是控制活动性类风湿关节炎症状的标准治疗药物，相关研究结论发表在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上。
此外，雷公藤与氨甲喋呤联用，比单用甲氨蝶呤治疗更有效。在中国传统医学中，雷公藤用于治疗关节疼痛，肿胀和炎症，并且已经在中国被批准用于治疗类风湿关节炎。
该研究小组随机分配207例活动性类风湿关节炎患者为三个治疗组：其中一组给予甲氨蝶呤12.5毫克，每周一次；一组给予一天3次雷公藤20毫克，还有一组给予两者的组合，共持续24个星期。
研究人员希望找出哪一给药方案将充分缓解症状，达到ACR 50反应。大多数（174例患者，总人数的84％）参与者完成了试验的全部24周。结果发现，单用甲氨蝶呤治疗患者达到ACR 50的比例几乎是46.5％，单用雷公藤治疗患者达到ACR 50的比例几乎是55％，合用组治疗患者达到ACR 50的比例为77％。并且不同治疗组类型之间副作用频率或类型差别不大。
超过300种化合物已在雷公藤中被确定，包括二萜类化合物，其中有实验研究表明，二萜类化合物可以抑制控制炎症基因和抑制免疫反应。雷公藤根提取物*近被研究发现有治疗自身免疫性疾病和一些癌症潜能。
但研究人员警告说，24星期得治疗时间太短，不足以评估疾病进展，并且试验中使用甲氨蝶呤的剂量比通常西方患者使用的剂量低。但他们认为雷公藤可能是一种有前途药物治疗活动性类风湿关节炎。
6. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Carcinogenesis：研究发现雷公藤红素的直接靶点
doi:10.1093/carcin/bgt395
CIP2A（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A）是近年来发现的PP2A内源性癌性抑制物，可以活化AKT并稳定c-Myc蛋白，参与癌细胞的增殖、转化、细胞周期、凋亡、衰老以及自噬等的调控。中科院动物研究所周光飚研究组发现，CIP2A蛋白在肺癌组织中高表达，与吸烟相关，且其高表达和肺癌病人的预后负相关。他们发现，从中草药雷公藤中提取的三萜类化合物雷公藤红素（celastrol），可直接和CIP2A结合，促进CIP2A与E3泛素连接酶CHIP相互作用，使CIP2A被泛素化进而在蛋白酶体被迅速降解清除。雷公藤红素在体内体外均显示出较强的抗肺癌作用，且能通过抑制AKT而增强化疗药物顺铂的抗肺癌作用。这些结果，为开发CIP2A抑制剂及雷公藤红素的抗肺癌作用奠定了基础。
7. 美国开发出治疗胰腺癌的新药Minnelide
doi:10.1126/scitranslmed.3004334
近日，刊登在杂志Science Translational Medicine上的研究成果揭示了来自美国明尼苏达大学研究者开发的一种新药，可以治疗胰腺癌。
这项研究以小鼠模型进行实验，研究者期望这种新药在2013年进行人体试验。这种新药为Minnelide，是一种靶向癌细胞疗法的化疗注射药物，其可以抑制热激蛋白HSP70，HSP70被认为是可以帮助癌细胞生长。通过抑制HSP70工作，Minnelide就可以分散癌细胞的生长以及抑制癌症发生。
2007年，研究者Saluja和其同事发现胰腺癌细胞中存在过多的HSP70，其可以保护细胞免受热效应，由于癌细胞中过多的蛋白质，因此胰腺癌细胞很难找到药物靶点，这就意味着抑制HSP70或许成为新一代抵御胰腺癌的靶点来进行深入研究。
Saluja教授表示，他们发现雷公藤内酯，一种天然植物化合物，可以抑制肿瘤细胞中HSP70的发生，但是由于雷公藤内酯不是水溶的，因此应用于患者机体比较困难。文章中的研究者同Saluja教授合作，开发出了水溶性的雷公藤内酯，命名为Minnelide。相关研究由NIH等机构提供资助。
8. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Cancer Res：雷公藤内酯醇及衍生物抗肿瘤研究获进展
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006
在阐明C14β位羟基取代的雷公藤内酯醇衍生物具有选择性体内抗肿瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基础上，研究发现雷公藤内酯醇可升高细胞内低氧诱导因子1α（HIF-1α）水平却降低其转录活性，与其抗肿瘤作用相关 （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究显示，雷公藤内酯醇可以与通用转录因子TFIIH大亚基XPB直接结合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亚基Rpb1降解。
该合作研究深入揭示了雷公藤内酯醇作用于这一核心靶点的分子基础和意义。雷公藤内酯醇降低Rpb1水平与其细胞毒活性紧密相关，即阻滞RNAPII于基因的启动子处，减少基因启动子和外显子处染色质结合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端结构域的磷酸化 （5位丝氨酸） 和泛素化。蛋白酶体抑制剂或CDK7抑制剂可减低雷公藤内酯醇降解Rpb1的能力。研究人员由此发现雷公藤内酯醇触发CDK7介导RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤内酯醇结合XPB、降解RNAPII的通用机制。该机制可以很好地解释雷公藤内酯醇包括其强效抗肿瘤在内的多重治疗学特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
研究人员还受邀撰写雷公藤内酯醇专题综述，系统总结了雷公藤内酯醇的结构修饰、构效关系、作用与机制以及临床开发的研究进展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475）。
9. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Mol Endocrinol：雷公藤红素或能治疗前列腺癌
doi:10.1210/me.2011-1281
英国癌症研究中心科学家揭示男性雄激素能刺激前列腺癌的生长，研究还发现某些现有的药物具有用来治疗该疾病的前景。经常用激素疗法治疗前列腺癌，靶向雄激素受体（AR），雄激素受体是一个大的蛋白质，能控制细胞分裂信号，并在前列腺癌细胞中过度活跃。
AR依赖与其他一些蛋白质如HSP90和P23相互作用来发挥功效，HSP90和P23相互作用有助于AR折叠成其活性形式。以前认为P23和HSP90一起作用来激活AR，但这一*新研究成果显示P23也能独立地不依赖于HSP90来提高AR活性。
*重要的，这意味着，阻断P23可能能有效的治疗对HSP90抑制剂耐受的前列腺，HSP90抑制剂正在实验对乳腺癌和前列腺癌是否有效。该研究结果发表在Molecular Endocrinology杂志上。
早期认为HSP90和P23是相辅相成的，但我们惊奇地发现P23也能提高雄激素受体的活性，即使我们使用了修改过的无法绑定HSP90的形式。阻断P23的药物如雷公藤红素能治疗一些疾病如关节炎、哮喘等，这意味着这项研究的成果已经向临床试验迈进了一步。下一阶段将是在实验室中测试这种药物对前列腺癌细胞的影响。
10. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：曾锦章等解析雷公藤分子作用机制
doi:10.1371/journal.pone.0035722
在这篇文章中，研究人员从中药雷公藤中分离出活性成分雷公藤甲素，并证实其调控了tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。研究结果显示雷公藤甲素依赖于细胞内的tRXRα表达水平强有力地诱导了癌细胞凋亡，证实了tRXRα是雷公藤甲素一个重要的细胞内靶点。
tRXRα是核受体视黄醇X受体-α（RXRα）的一种在其N-端截短的突变体，普遍存在于各种肿瘤组织中，与其全长RXRα?主要定位于细胞核不同，tRXRα?通常转位于细胞质，通过与p85相互作用激活PI3K/AKT信号转导通路，是肿瘤微环境中大量表达的肿瘤坏死因子TNFα?所依赖的生存通道，tRXRα的高度表达对于肿瘤的生长有重要的促进作用。
研究人员证实雷公藤甲素选择性地诱导了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依赖的AKT活性，但却没有影响全长的RXRα。研究人员还证实雷公藤甲素靶向tRXRα强有力地激活了TNFα死亡信号，并促进了其他化疗的抗癌活性。
11." target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：揭示雷公藤甲素抑制广泛基因转录的分子机制
doi:10.1371/journal.pone.0024407
雷公藤是一个有着悠久、广泛应用历史的中药。雷公藤甲素（Triptolide, TPL）是雷公藤的主要活性成分。近年来大量体内和体外的研究证明，Triptolide对多种癌症如白血病、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等均有良好的抗肿瘤活性。*近的研究发现，TPL除了特异地影响某些蛋白和信号通路以外，还会抑制广泛的基因转录，但其作用机理有待进一步明确。
中科院上海药物研究所俞强课题组对Triptolide抑制广泛基因转录的分子机制进行了深入研究。研究发现，Triptolide通过促进RNA聚合酶II中及*主要的功能亚基Rpb1磷酸化，以及随后的Rpb1的泛素化降解，从而抑制基因的转录。Rpb1上游激酶PTEF-b在Triptolide诱导的Rpb1的磷酸化的过程中发挥着正调控作用。研究还发现，Triptolide可以诱导DNA损伤。这些研究提示，Triptolide通过造成细胞的DNA损伤，从而激活P-TEFb，使其磷酸化Rpb1，造成Rpb1的降解，从而抑制了广谱的基因转录。
Triptolide是一个具有多种生物活性的化合物，阐明它的分子作用机制对于其和雷公藤今后在临床上合理的使用具有重要的指导意义。该研究于9月13日在线发表于PLOS ONE上。
12. target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Nat Chem Biol.:雷公藤中分离出一种天然物质 或可用于抗癌药开发
doi:10.1038/nchembio.522
约翰•霍普金斯大学药理学与分子科学教授刘俊欧（音译）解释说，雷公藤内酯是从中药雷公藤中提取的活性成分，在动物实验中能有效对抗癌症、关节炎和皮肤移植排斥。而且低剂量条件下，显示出具有抑制国家癌症研究中心所列出的全部60种细胞系的能力，甚至能杀死某些癌细胞系。
研究小组系统地实验了雷公藤内酯对多种基因控制蛋白的作用，对细胞中合成的新DNA、RNA和蛋白质进行了观察。他们用雷公藤内酯处理海拉癌细胞，经1个小时后和没经过处理的癌细胞对比，发现经过雷公藤内酯处理的癌细胞合成新的蛋白质和DNA所花的时间更长，而RNA的再生几乎立刻就被抑制了。进一步观察制造RNA的3组酶，发现低剂量雷公藤内酯只能抑制其中1种，即RNAPII。
由于RNAPII酶需要几种更小的蛋白质辅助，研究人员在试管中将一小片基因和RNAPII组分混合，在一些试管中加入雷公藤内酯而另一些不加，观察发现，含有名为TFIIH聚簇的蛋白酶组合，在加入雷公藤内酯的条件下都会停止作用。进一步，TFIIH由10个单独蛋白质构成，其中多个具有明显可测的活性。根据已知信息和实验，雷公藤内酯能和其中XPB蛋白直接结合而抑制酶的活性。
为了证实是雷公藤内酯和XPB之间的互相作用停止了细胞生长，他们还制造了12种含有雷公藤内酯的不同活性化学药物，用这12种药物以不同的剂量来处理海拉癌细胞。通过计算细胞数量、测试XPB活性水平，研究小组发现这二者是相关的：XPB活性越低，细胞停止生长效果越明显，显示出药效越好，反之亦然。
13. 中国科学院武汉植物园发现中药“雷公藤”红素抗癌机理
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4529
雷公藤红素作为蛋白酶体抑制剂的抗癌新药研究还有多项课题有待开展，高效低毒的结构优化研究是下一步的重点。
白酶体抑制剂是抗癌新药的新热点，2004年美国上市了首个蛋白酶体抑制剂抗癌新药。所以我国中药急需用前沿的研究方法来开展创新，这项研究成果为新药研发及中药现代化提供新的思路，同时也促进科技交流和多学科融合，为研发具有自主知识产权的新一代抗癌药物提供基础。
14. 具免疫抑制活性新雷公藤二萜化合物问世
日前，中国科学院上海药物研究所成功完善了雷公藤内酯醇的植物提取工艺，并以雷公藤内酯醇为先导化合物进行化学结构修饰获得了新化合物LLDT－8。药理研究表明，这是一个全新的低毒高效、具有强烈的体内和体外免疫抑制活性的新的雷公藤二萜化合物，有望开发成为我国拥有自主知识产权的一类创新药。
据介绍，现在我国临床使用的常用免疫抑制剂，除激素类外大都被进口药物所垄断，不仅价格昂贵，而且长期使用具有严重的毒副作用。LLDT－8的体外实验结果表明，其免疫抑制活性的有效剂量明显低于其毒性剂量，不仅有非常显著的免疫抑制活性，还具有较高的安全治疗指数，研究和开发前景非常广阔。
目前，LLDT－8及其相关衍生物已申报国内和PCT有关国外，预期5年内将成为具有我国知识产权的一个新型免疫抑制药物。已有数家知名制药公司对其表示出强烈兴趣，诺华已签约进行该项目的国外开发和使用权合作协议，由中方提供LLDT－8标准样品，诺华完成体内外药效确认实验，一旦通过，将进行LLDT－8项目的全面合作。
