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齐一生物:调控蛋白-蛋白相互作用
近日来自北京大学深圳研究生院的李子刚课题组首次报道了“手性诱导螺旋”(CIH)稳定多肽二级结构的概念。他们通过在第i和第i+4个氨基酸形成的多肽的侧环上引入一个精准的手性中心,该手性中心的绝对构型为R型时可以决定性的调控多肽的二级结构。
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通过对CIH多肽两条具有完全一致氨基酸序列而二级构象又显著不同的多肽非对映异构体的研究,他们发现增加多肽的螺旋度可以显著增强多肽的稳定性。进一步的研究表明了对于氨基酸序列一致的订书机多肽,提高多肽螺旋度可以显著增加多肽的穿膜能力和与靶点蛋白结合能力。而他们同时发现,新引入的手性中心取代基团和蛋白结合口袋周围的区域会产生相互作用,该发现为基于“片段法”的多肽药物设计提供了思路。
该工作由北京大学李子刚副教授指导完成,作者是博士生胡宽。北京大学深研院的吴云东院士对此体系进行了详细的分子动力学模拟,为手性诱导螺旋稳定多肽概念提供了坚实的理论支持;南方科技大学的汪涛副教授解析了稳定多肽晶体结构,帮助确定了手性中心的绝对构型,吴云东院士和汪涛副教授为本文的共同通讯作者。
该工作得到了国家自然科学基金,深圳市创新基金以及深圳市孔雀计划项目的支持。通过本概念构建的稳定多肽的生物学应用已取得重要进展。