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人类病原真菌在宿主肠道内共生新机制
与通常实验室培养真菌使用葡萄糖之类的发酵类碳源不同，人体肠道内是一个葡萄糖极其贫乏的环境，肠道内微生物能够获得的碳源主要是非发酵类碳源，比如氨基酸、乳酸、甘油、N- 乙酰葡糖胺及甘露醇等。因此，有效吸收利用非发酵类碳源对于白色念珠菌在宿主肠道内定植和共生极为重要，但是相关分子调控机制一直都不清楚。上海巴斯德所陈昌斌研究组研究助理黄新华、硕士研究生陈晓庆和何永明，首次发现了线粒体复合物 I 在调控白色念珠菌感知及利用非发酵类碳源甘露醇方面的重要作用。研究结果发现，复合物 I 中编码泛醌氧化还原酶的亚基（Nuo2）缺失导致该酶催化生成的 NAD＋水平下降，结果造成 NAD＋依赖的甘露醇脱氢酶活性被影响而抑制甘露醇向甘露糖的转换。甘露糖介导的糖酵途径关闭导致呼吸链电子传递受阻而产生大量的活性氧（Reactive Oxygen Species；ROS）。ROS 生成导致甘露醇特异性的信号传导途径被激活，包括 Hog1 MAPK 的磷酸化诱导以及转录因子 Brg1 表达下调。Brg1 表达的下调抑制菌丝特异性基因如 HWP1 和 ALS3 等的转录表达，进而严重影响白色念珠菌菌丝生长和生物膜形成。进一步的小鼠体内感染实验发现，线粒体复合物 I 功能缺失导致白色念珠菌肠道共生能力缺陷，而人为补充发酵类碳源葡萄糖能够显著改善复合物 I 突变株的肠道定植，充分说明白色念珠菌利用非发酵类碳源的能力对于其在宿主肠道环境的共生定植至关重要，而线粒体复合物 I 起到了关键的调控作用。
研究工作得到了中科院动物研究所研究员詹祥江、军事医学科学院微生物流行病研究所研究员周冬生、同济大学医学院附属东方医院检验科教授吴文娟、第二军医大学附属长海医院皮肤科教授吴建华的大力支持和协作。该项研究获得国家自然科学基金委、中科院“百人计划”、国家科技部项目及上海市自然科学基金等项目的经费支持。
线粒体复合物 I 通过调控非发酵类碳源利用促进白色念珠菌菌丝生长、生物膜形成以及宿主肠道内共生的分子机制模式图
