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标题利用抗CRISPR蛋白显著降低CRISPR-Cas9脱靶效应

发布时间：2017/7/17 来源: 齐一生物科技（上海）有限公司阅读次数：201

CRISPR-Cas9基因编辑是基于细菌产生的保护自己免受病毒感染的策略开发出来的。
如今有研究证实病毒进化出的反制措施，即被称作抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR）的抑制性蛋白，能够被用来改进作为一种基因治疗工具的CRISPR-Cas9，从而降低可能导致不良副作用的脱靶基因编辑。
在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校的研究人员证实最近发现的抗CRISPR蛋白降低脱靶效应多达4倍，就像一种切断开关那样让CRISPR-Cas9完成它的任务之后失去功能。相关研究结果发表在2017年7月12日的Science Advances期刊上，论文标题为“Disabling Cas9 by an anti-CRISPR DNA mimic”。论文通信作者为加州大学伯克利分校创新基因组学研究所研究员Jacob Corn博士和来自加州大学伯克利分校的作为CRISPR-Cas9基因编辑发明人之一的Jennifer A. Doudna。
在这项研究中，这些研究人员让CRISPR-Cas9分子利用向导RNA（gRNA）发现、切割和替换导致镰状细胞疾病的血红蛋白编码基因突变体。他们证实一种被称作AcrIIA4的特定抗CRISPR蛋白将这种CRISPR-Cas9分子的脱靶效应降低4倍。它在做到这一点的同时不会显著地降低想要的在靶基因编辑。
论文共同第一作者、加州大学伯克利分校Corn实验室博士后研究员Jiyung Jenny Shin说，“由于存在脱靶基因编辑，意料之外的突变就能够产生，但是我们的论文像很多其他的论文一样证实能够对脱靶效应加以调整，而且这一点并不像人们可能所认为的那样如此严重。”
在针对人细胞体外培养物开展的实验中，Shin发现运送CRISPR-Cas9，随后在几小时后运送这种抗CRISPR蛋白是最为有效的方法来降低脱靶效应。这种蛋白模拟DNA的作用，将切割双链DNA的Cas9据为已用，从而阻止切割进一步发生。
Shin说，“相比于在靶效应，抗CRISPR蛋白即便在有效的CRISPR作用6个小时之后加入也会降低脱靶效应2倍以上。在治疗上，可能先用CRISPR治疗一名患者，随后利用抗CRISPR蛋白治疗这名患者，就可降低脱靶效应。”
论文共同作者、之前发现了AcrIIA4的美国加州大学旧金山分校研究员Joseph Bondy-Denomy预计这些抗CRISPR蛋白会变成CRISPR基因疗法的一个标准部分。Bondy-Denomy说，“比如，这种Cas9抑制剂（即AcrIIA4）能够与Cas9编码在相同的DN段中，在基因编辑完成之后，准确地定时关闭Cas9产生，而不会让Cas9在细胞中停留而冒险产生脱靶效应。

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