标题现小分子化合物 YD277 通过激活内质网应激

YD277 部分通过激活内质网应激通路抑制三阴性乳腺癌示意图

近日，中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实团队与美国德克萨斯大学、南方医科大学附属上海奉贤区中心医院开展合作研究，发现小分子化合物 YD277 通过激活内质网应激抑制三阴性乳腺癌。该研究首次报道了来源于 ML264 的一个衍生物 YD277 通过激活 IRE1a 信号通路，调控一些细胞周期以及凋亡相关蛋白的表达，明显抑制人 TNBC 细胞的生长，诱导癌细胞凋亡。研究成果在线发表在 Theranostics 上。

乳癌是一种常见的女性恶性肿瘤，严重危害着女性身心健康。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，患者在传统的手术、化疗、放疗后治疗效果不佳，易出现复发和转移，因此目前急需寻找新的治疗靶点和有效药物来提高 TNBC 患者的生存率。

前期大量研究结果表明，转录因子 KLF5 是三阴性乳腺癌一个有效的治疗靶点，因此，昆明动物所陈策实团队与美国德克萨斯大学医学部周嘉团队、南方医科大学附属上海奉贤区中心医院冯景团队展开合作研究，以在大肠癌中能够抑制 KLF5 的小分子化合物 ML264 为先导化合物，设计合成多个新型衍生物。通过筛选这些衍生物发现，YD277 能够有效抑制 TNBC 细胞的体外存活。进一步研究发现，YD277 能够显著抑制 TNBC 的细胞增殖，将细胞周期阻滞在 G1/ S 期并诱导细胞发生凋亡并不依赖于对 KLF5 的抑制作用。YD277 能显著诱导 p21、p27 表达，激活 Caspase-3、-7、-9，PARP 的切割，并抑制 Cyclin D1、Bcl2、Bclxl 等蛋白的表达水平。在作用机制解析方面，研究发现 YD277 诱导 IRE1a 表达导致内质网应激信号通路的激活非常关键，阻断 IRE1a 表达后 YD277 的抗癌效果大大减弱。最后，动物体内实验表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生长，无明显毒副作用。