标题新淋巴管的生成竟能增强免疫疗法齐一生物

许多癌症都会通过淋巴管进行转移，这个过程也能帮助肿瘤抑制患者的免疫力，免于免疫系统的攻击。因此许多癌症研究人员期望能通过抑制新淋巴管的生成，来开发全新的抗癌疗法。

▲本研究的主要负责人 Melody Swartz 教授（图片来源：MacArthur Foundation）

然而，《科学》子刊《Science Translational Medicine》在今日刊登了一项令人瞠目结舌的研究——我们苦苦想要抑制新的淋巴管生成，但新的淋巴管反而能提高免疫疗法的效果。这不禁让人发问，在癌症面前，我们究竟还有多少未知？

先来说说免疫疗法。作为最具潜力的抗癌方案之一，免疫疗法能破解肿瘤对免疫系统的抑制，从而让患者自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。它在过去的几年里取得了一系列堪称奇迹的疗效，也让许多原本无药可治的患者得到了近乎治愈的效果。然而，在这些令人振奋的结果之外，免疫疗法的一大软肋在于普遍性——只有少数患者能从中受益，我们却不知道为什么。

▲免疫疗法的作用机理（图片来源：Columbia University Medical Center）

人们猜测，肿瘤演化出了许多聪明的防御机制，来躲避免疫系统的攻击。举例来说，黑色素瘤和其他的一些肿瘤会利用一种叫做血管内皮生长因子 C（VEGF-C）的蛋白质，来促进淋巴管的生成。这能让肿瘤出现转移，极大影响了患者的预后。此外，有一些科学家们也指出，新的淋巴管会抑制患者的免疫系统。因此，开发针对 VEGF- C 的新药，就成了一种抗癌策略。

芝加哥大学（University of Chicago）的 Melody Swartz 教授课题组是这一抗癌策略的拥护者。她的团队顺着这个思路，提出了一个非常合情合理的假设：如果抑制 VEGF-C，就能抑制淋巴管生成，防止癌症转移。而像免疫疗法这样的抗癌方案，也有望取得更好的效果。

在小鼠实验中，他们发现自己彻底错了。

▲作为对照的普通免疫球蛋白（白点），反而起到了更好的抗肿瘤效果，小鼠的生命也得到了延长（图片来源：《Science Translational Medicine》）

在小鼠的黑色素瘤模型中，研究人员们引入了能抑制 VEGF 通路的抗体。出人意料的是，实验结果和预期截然相反——抑制 VEGF- C 非但没有促进免疫疗法，反而让免疫疗法的效果变得更糟！

“人们一直以为 VEGF- C 对癌症患者来说是‘坏蛋’。我们也认为抑制 VEGF- C 能移除掉一些抑制 T 细胞杀伤能力的因子，提高免疫疗法的效果，” Swartz 教授说：“但我们的结果显示了淋巴系统在肿瘤疗法中，有完全没有让人预料到的功能。”

▲VEGF- C 表达量最高的患者群体（左图红线），无进展生存期得到了显著延长（图片来源：《Science Translational Medicine》）

为了验证这一结论在人类中也同样有效，Swartz 教授的团队在一项大型临床试验中获取了患者的数据。这项临床试验里，研究人员们用抗 CTLA- 4 的新药 ipilimumab 与抗 PD- 1 的新药 nivolumab 联合使用，用免疫组合疗法来治疗转移性黑色素瘤。有趣的是，血清中高水平的 VEGF- C 与患者的无进展生存期（PFS）相关，其他的一些 VEGF（如 VEGF- A 或 VEGF-D）则没有这样的关联。这再次支持了 VEGF- C 对于免疫疗法的意义。

“我们观察到的区别令人震惊！” Swartz 教授说：“几乎所有 VEGF- C 水平高于平均的患者，都对免疫疗法产生了响应。这不但让原发肿瘤得到消灭，还促进了 T 细胞的浸润，带来了长久的防护效果。”

▲新生淋巴管周围的微环境是一个精妙的平衡（图片来源：EPFL）

对于这个奇怪的现象，研究人员们通过实验，给出了一个令人信服的解释——他们发现，这些由黑色素瘤诱使生成的淋巴管会分泌一种叫做 CCL21 的细胞因子，这种因子能将未分化的 T 细胞吸引到肿瘤附近。由于肿瘤本身的微环境能抑制免疫能力，在通常情况下，这表现为患者的免疫能力被新生淋巴管所抑制。

然而在免疫疗法的作用下，情况发生了 180 度的大转弯！随着肿瘤细胞的死亡，大量来自肿瘤的抗原被释放到肿瘤微环境中，这恰好能激活那些被吸引过来的 T 细胞。更有趣的是，这还能触发正反馈，带来长久的抗肿瘤免疫力。

▲这项研究对于癌症免疫疗法有着重要的意义（图片来源：NPR）

这项研究对于癌症免疫疗法有着极为重要的意义。短期来看，VEGF- C 有望成为一种可靠的生物标志物，预测哪些肿瘤患者最有可能从免疫疗法中受益。长远来看，与淋巴管生成有关的一些关键分子，有望为提高癌症免疫疗法的效果带来全新思路。

“现在我们开始懂得感谢肿瘤演化出的许多免疫抑制机制，这包括了淋巴管生成，”这项研究的作者们说道：“在免疫疗法的存在下，天平会向‘激活’这一方面倾斜，这让 T 细胞成为抗肿瘤的主力军。”

参考资料：

[1] Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration ａnd potentiates immunotherapy in melanoma

[2] Double agents: Vessels that help cancers spread can also boost immunotherapy