艾美捷铁死亡研究机制，以及全套工具推荐

铁死亡（Ferroptosis ）是种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。

铁死亡研究：

图源：百度百科

铁死亡主要发生机制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如所述，GPX4酶在细胞内是个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系（负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。

（3）铁离子输入与铁离子还原：向细胞中输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在，二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。

铁死亡主要特征：

（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。

（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有些特征基因发生变化。

铁死亡研究工具：

、mTORC1 抑制剂

1、AZD 8055（16978）

AZD 8055是种有效的选择性ATP竞争性mTOR抑制剂，IC50值为0.8 nM。{28008}它对所有PI3K亚型的mTOR具有约1000倍的选择性，并且在浓度高达10µM时对260种激酶没有活性。AZD 8055抑制IC50值为53和20 nM的A549和H838细胞的增殖，分别地在每日口服剂量为20 mg/kg时，它在小鼠体内抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长至少65%

2、INK128（11811）

INK-128是种有效的，选择性的mTOR抑制剂，IC50值为1nM，对PI3K亚型也有作用。

3、Torin 1（10997）

Torin 1是种有效的mTORC1/2抑制剂，在无细胞试验中IC50为2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K选择性高1000倍。

除了铁之外，锌也被证明对某些癌症的铁死亡至关重要。通过加入锌螯合剂或ZIP7抑制剂可触发内质网应激反应来保护细胞对抗铁死亡。这里给大家推荐ZIP7抑制剂来支持锌转运对铁死亡研究的影响。

NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制剂，是第1个报道的、用于探测调节ER锌水平的影响并研究ZIP7作为Notch通路中的新型可药物化节点的化学工具。

二、自由基捕获抗氧化剂 (RTA)

Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕获抗氧化剂

三、调控各种代谢途径

比如通过铁螯合剂结合游离的铁离子来抑制铁死亡：

1、铁螯合剂

2、SQS 抑制剂

3、MDM2/MDMX 抑制剂

4、PPARα激活剂

5、ACSL4抑制剂

6、脂肪氧化酶抑制剂

文章来源：https://www.amyjet.com/featured/mtorc1.shtml