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胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的个重要靶点,以下几方面发挥降糖作用:
1、GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用
作为种肠源性激素,GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,Nauck等对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究,并在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,结果显示,患者在输注GLP-1后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定,不再进步下降 。这说明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情况下,GLP-1才发挥降糖作用,而在血糖水平正常时,则不会使其进步降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。
2、GLP-1具有减轻体重的功效
灿德尔(Zander)等研究显示,在接受GLP-1治疗6周后,参与研究的20例2型糖尿病患者的体重平均减轻了1.9 kg。研究者认为,GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空。此外,GLP-1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑),从而使人体产生饱胀感和食欲下降。
除此之外,GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能,例如,GLP-1可能发挥降脂、降压作用,从而对心血管系统产生保护作用;它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能,保护神经。
然而,要将GLP-1应用于临床也面临着问题,那就是人体自身产生的GLP-1J易被体内的二肽基肽酶4(DPP-4)降解,其血浆半衰期不足2分钟,必须持续静脉滴注才能产生疗效,这大大限制了GLP-1的临床应用。
为解决这难题,学者们已经提出两种方案,是开发GLP-1类似物,让其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是开发DPP-4抑制剂,使体内自身分泌的GLP-1不被降解。这两方面研究都已经取得了定的进展。
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