LC Laboratories（LC Labs）雷帕霉素 / Rapamycin的用途和药理毒理

种新型高效的免疫抑制剂，临床上用于qiguan移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。

LC Laboratories（LC Labs）雷帕霉素 / Rapamycin 合成途径：

雷帕霉素由七单位的乙酸盐和七单位的丙酸盐通过聚酮途径合成，所需的O-甲基来自于甲硫氨酸。其实氮源时莽草酸经还原后的衍生物，从莽草酸形成环己烷衍生物的过程中保留了环己烷基的完整性。赖氨酸先脱氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶与聚酮乙酰键和酰胺键连接，形成了雷帕霉素的初始结构。

LC Laboratories（LC Labs）雷帕霉素 / Rapamycin 药理毒理;

在体外微生物回复突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，小鼠淋巴组织瘤细胞正向突变试验或体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。

在雌性小鼠和雌雄性大鼠中进行了致癌试验，但未在雄性小鼠中完成致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中，剂量设置为0，12.5，25和50/6mg/kg/d (在第31周，因出现继发于免疫抑制的感染，而将剂量由50 mg/kg/d 降至6mg/kg/d)。与对照组相比，所有剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的6至135倍)中恶性淋巴组织瘤均有统计学意义的显著增加。在为期104周的大鼠试验中，剂量设置分别为0， 0.05， 0.1和0.2mg/kg/d，在0.2mg/kg/d组(按体表面积校正约为临床剂量的0.4至1倍)中睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著增加。

雌性大鼠，服用西罗莫司的zui高剂量达0.5 mg/kg (按体表面积校正约为临床剂量的1至3倍)，对其生育能力无影响。雄性大鼠，2mg/kg剂量组(为按体表面积校正的临床剂量的4至11倍)的生育率与对照组无差别。大鼠0.65mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1至3倍)及以上各剂量组，猴的0.1mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的 0.4至1倍)及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤(如：小管萎缩和小管巨大细胞)。雄性大鼠，服用西罗莫司6mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的12至32倍)，连续13周后，其精子数量减少，但在停药后3个月恢复。

胚胎毒性

在大鼠0.1mg/kg及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2至0.5倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性。胚胎/胎儿毒性表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。合并使用环孢素的鼠的胚胎/胎儿死亡率高于单用雷帕鸣(Rapamune)。雌性毒性剂量0.05mg/kg的雷帕鸣ò(按体表面积校正约为临床剂量的0.3至0.8倍)对兔的发育无影响。

西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的机制，抑制抗原和细胞因子(白介素[IL]-2， IL-4 和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即FK结合蛋白-12 (FKBP-12) 结合，生成个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12 复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子 (mTOR，种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖，即抑制细胞周期中G1期向S 期的发展。

实验模型研究表明西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植体(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。

在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：全身性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性Ⅰ型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植体排斥宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。

艾美捷 LC Laboratories（LC Labs）雷帕霉素 / Rapamycin基本参数：

cat#     LCL-R-5000

规格 50mg #100mg#200mg#500mg#1g#2g#5g#10g...

CAS号 53123-88-9

分子式 C51H79NO13

分子量 914.17

纯度 ＞99%

外观 白色固体

溶解性 溶于DMSO(200 mg/ml)，乙醇(50 mg/ml)；J难溶于水

运输与保存方法 冰袋运输，粉末直接保存于-20℃。溶于DMSO、乙醇。建议分装后-20?C避光保存，避免反复冻存，至少可存放6个月。