标题氨基酸催化降解过程,你了解吗?

氨基酸是生命过程重要的参与成分。食物摄入、合成 / 降解蛋白、合成其它生物分子等过程都涉及较大量的氨基酸，所以人体每日氨基酸的流水是相当可观的。因此很多生物过程利用氨基酸和其代谢物也就顺理成章了，如同林区很多工具、建筑多为木制。氨基酸代谢酶的一个重要功能是调节免疫系统活性，其中最著名的是降解色氨酸的 IDO。Incyte 自己的 Epacadostat 最为领先，与默沙东的 PD- 1 抗体 Keytruda 的三期临床试验 ECHO-301 结果有望明年揭晓。

CB1158 则催化精氨酸的降解，而精氨酸如果过度降解会造成 T细胞对抗原敏感度下降。T 细胞受体与抗原结合导致 CD3 的内化和降解，T 细胞需要合成新的 CD3 以维持敏感性。如果精氨酸浓度不够会导致 CD3 zeta 链表达下降。正常精氨酸血液浓度在 50-150 微摩尔，如果低于 40 微摩尔则会导致免疫抑制。这本来是机体在营养不足时做出的应激反应，但被肿瘤细胞利用。很多肿瘤会过度表达精氨酸水解酶而逃避免疫系统的惩罚。

CB1158 在临床前模型抑制精氨酸水解酶、降低血液和肿瘤组织精氨酸浓度、并在多个肿瘤模型显示一定单方疗效。更为重要的是 CB1158 与其它免疫检查点抑制剂如 PD-1、CTLA4、IDO 抑制剂显示协同效应，可能成为肿瘤组合疗法的一个重要组成。由于 CD3 是另一类免疫疗法 CAR- T 和双特异抗体的体细胞靶标，所以 CB1158 也可能和这些疗法组成复方，理论上应用前景可能很广阔。

但是 CB1158 的估值和两年前 Flexus 的 IDO 抑制剂比简直不可同日而语。CB1158 已经开始了一期临床，而 Flexus 的 IDO 当时还只在临床前研究，却被施贵宝以 8 亿首付加 4.25 亿里程金收购。而 Calithera 尽管还有其它产品如与施贵宝合作的谷氨酸水解酶抑制剂 CB893，但其市值在今年上扬近 50% 前还不到 1 亿美元。从色氨酸到精氨酸，免疫疗法逐渐回归理性。