标题药包材与药品相容性试验的原则

一、药包材与药品相容性试验的目的  
     药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响 用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物 制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。由于药品包装材 料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引 起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重 的副作用。为此，国家SDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）、 《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行）二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器（材料） 之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的 影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下（如温度、湿度、光线 等），在运输使用过程中（如与药物接触反应，对药物的吸附等）、容器（材料） 对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做 相容性试验。   

二、药包材与药品相容性试验的原则

（一）、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材 料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。  

（二）、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、 适合于自动化包装设备等。

（三）、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。

（四）、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：  
1、 形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。
2、 包装单元形成时，能适合特定的包装设备。
3、 包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。  
4、 药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力（如钴60消毒等）
5、 同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。   
6、 对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。

（五）、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非 临床研究质量管理规范》（GLP）进行实验。

（六）、所有样品均为上市包装。

（七）、所有试验均应至少取3个不同的批号。

三、试验内容
示例一：玻璃输液瓶与药物相容性试验（以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例）

（一） 材料的一致性   

1、 应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。  
2、 原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。

（二）、药用玻璃输液瓶的质量控制：应符合GB2630-90的规定。

（三）、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性：
1、 胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合YY0169．1-94、GB5197-96及 GB2630-90的规定。
2、 胶塞、铝盖的来源：应提供生产厂家、牌号、配方。   
3、 上机试验：通过上机试验，确定所用参数（为产品推荐使用的参数）

（四）、装药试验：

1、 选择玻璃输液瓶作为葡萄糖注射剂的包装形式。
2、 中华人民共和国药典2000年版二部葡萄糖注射剂要求项目有：性状、鉴 别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素、含量 测定、其它。  
3、 试验方法的选择  
（1）、 注射剂的装量检查： 测。 按中华人民共和国药典2000年版二部附录  
（2）、 注射剂包装容器的温度适应性：121℃饱和蒸汽压，30min。
（3）、 瓶塞与容器的配合性：抽真空至75±5kPa，维持30 min，以目力检查 亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。
（4）、 玻璃容器的耐老化试验：按IS02230规定方法进行。
（5）、 玻璃容器的脱片试验：按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验， 将玻璃输液瓶置于不少于80℃的温差条件下时，该瓶不得碎裂或有脱片。
（6）、不溶性微粒检查：按注射液不溶性微粒检查法（中华人民共和国药典2000 年版二部附录IXC）进行。
（7） 穿刺落屑试验：按YY0169．1-94规定进行。  

（8）迁移：取样品，于40℃横放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取样， 进行下列检测： a、 重金属的迁移 b、 酸碱度检查 c、 硫化物的迁移 d、 铵盐的迁移 e、 锌盐的迁移 f、 5-羟甲基糠醛的检查   

（9）、生物相容性
1、 急性毒性试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有 关规定检测。
2、 细菌内毒素试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的 有关规定检测。
3、 皮内刺激试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有 关规定检测。
  
（10）、稳定性试验：
     取样品，于40℃、RH75±5％条件下横放或倒置6个月， 在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基 糠醛检测。  

（11）、模拟恶劣运输环境的试验
1、 光照试验：于4500±5001x横放或倒置10天，检查外观色泽、含量、PH、 澄明度、5-羟甲基糠醛。
2、 浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定。
（12）、模拟不良贮存环境的试验：   
条件： -18℃
20℃、RH90％
55℃、RH30％
取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟 甲基糠醛检测。   
示例二：药品包装用铝箔与药物相容性试验（以头孢氨苄胶囊采用铝塑泡罩为例）  
（一）、材料的一致性   
1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。
2、铝箔的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。
3、粘合剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性， 应符合有关标准的规定。
4、保护剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性， 应符合有关标准的规定。
（二）、药品包装用铝箔的质量控制：应符合GBl2255-90的规定。
（三）、与药用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：   
1、 所用PVC的质量应符合GB5663-2000的规定
2、 所用PVC的来源：生产厂、牌号、配方的一致性  
3、 上机试验：通过上机试验，确定所用参数（为产品推荐使用的参数）  
4、 上机试验后的铝塑泡罩应符合ZBC08003-87质量标准。   

（四）、装药试验：  
1、 选用铝塑泡罩为头孢氨苄胶囊的包装形式
2、 中华人民共和国药典2000年版二部头孢氨苄胶囊要求项目有：鉴别 分、溶出度、含量测定、其它。
3、 试验方法   
（1）、 配合性：铝塑泡罩的密封性试验
（2）、迁移
a、 重金属的迁移 b、 酸度检查 c、 氯乙烯单体的迁移 d、 邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP）的迁移 e、 聚氨酯类粘合剂的迁移（二氨基甲苯的测定）
（3）、生物相容性试验
1、 急性毒性试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。
2、 皮内刺激试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。
（4）、稳定性试验：取样品，于40＇C、RH75±5％条件下放置6个月，在第0、 1、2、3、6个月末取样进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出 度、水份检测。
（5）、模拟恶劣运输环境的试验   
1、光照试验：于4500~500h放置10天，进行外观、内容物色泽 关物质、囊壳、溶出度、水份检测。  
2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后检查水份。
（6）、模拟不良贮存环境的试验：  
      条件： －18℃  
              20℃、RH90％  
              55℃、RH30％   
取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、 囊壳、溶出度、水份检测。
示例三 药用液体塑料瓶与药物相容性试验（以酞丁安搽剂为例）   
（一）、材料的一致性   
1、应提供原材料及添加剂的采源、牌号、配方，控制其一致性。
2、塑料瓶原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。  
（二）、药用液体塑料瓶的质量控制：应符合YYXXXX-200X的规定。
（三）、装药试验：
1、选用药用液体塑料瓶为酞丁安搽剂的包装形式
2、中华人民共和国药典2000年版二部酞丁安搽剂要求项目有：性状 含量测定、其它。
3、试验方法
（1）、 配合性（密封性）
（2）、迁移 a、 重金属的迁移 b、 pH值检查   
（3）、生物相容性试验

1、 急性毒性试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

2、 皮内刺激试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

3、 皮肤致敏试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

（4）、稳定性试验：取样品，于40~C、RH75±5％条件下放置6个月，在第0、 1、2、3、6个月末取样进行性状、含量的测定。

（5）、模拟恶劣运输环境的试验
1、光照试验：于4500±5001x放置10天，进行性状、含量的测定。
2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定，
3、跌落试验：取样品从1．2m处自然跌落至刚性光滑表面，不得破损。
   
（6）、模拟不良贮存环境的试验： 
            试验条件： -18℃ 20℃、RH90％ 40℃、自由相对湿度 取样品于上述条件下分别放置72h后进行性状、含量测定。