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至：  Innovations in Pharmaceutical Technology

问题：  2006 年 12 月

提交单位： Hilary Harris

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日期： 2006 年 10 月 10 日

代表： 马尔文仪器有限公司

标题： 用在线粒度分析改进药物制造

案号：  MAL/JOB/1168

作者： David Pugh

流程营销经理

&

Susan Aberle

在线大小分析小组项目经理

马尔文仪器有限公司

 Enigma Business Park

 Grovewood Road

 Malvern

 Worcestershire

 WR14 1XZ

 电话： 01684 892456

 传真： 01684 892789

 www.malvern.com

字数： 1700

图和表： X4（文档末尾处带题注的缩略图，仅供参考。也作为单独的文件发送）

图 1   常规药物处理。

图 2   开发新的药物处理模式。

图 3   辊式压缩机给料中断。

图 4   检测颗粒制造端点。

用在线粒度分析改进药物制造

作者：   David Pugh 和 Susan Aberle，马尔文仪器公司

过程需要进行验证是制药行业传统上采用相对保守的制造战略的原因之一。验证包括开发一套特定的程序，以最大程度地实现可重复操作。方法是根据经验。每一阶段送入相同的材料，在不同的点上执行相同的检查操作，确保产品的一致性。核心是重复性动作，而非对真实过程的理解和控制。

对于向 FDA 申请批准新药来说，过程验证意义重大。一旦过程变更，就需要重新修订本文档，因此需要避免。基于上述原因，药物制造商们通常遵循公认的流程。于是，该行业在应用新技术方面落后于其它制造部门。

FDA 的过程分析技术 (PTA) 计划鼓励采用新的分析工具，来简化基于控制而非基于配方的方法，借以改变这种局面。该技术的两大目的是：鉴别物理属性和化学成分实时分析的方法；清除实际存在和已经发现的法规障碍，以引进新方法。为了改进变化，管理部门提供了“避风港”机制，用来简化在现有过程中采用新仪器的方法。将来，FDA 审查的核心可能会是发展较差的控制战略。这显然为流程变革提供了额外的动力。 

本文有一项与 PAT 计划相关的议题 – 实时分析的采用，将就某些与在线或内嵌粒度测量有关的细节展开探索。与离线测量相比，在线测量能够产生一个持续的实时数据流。通过包含关键制药设备的示例，突出显示了这些能够被用来优化过程操作的数据。

改变常规惯例

图 1 中显示了常规制药流程，每一阶段分批介绍。产品的化学成分在早期通过反应和后续研磨固定下来。最终的粒度和药剂均匀性由一系列下游制药操作（研磨、混合、压紧、颗粒制造和压片）来控制。每一过程单独验证。每次操作完成之后，进行后续处理之前会执行一系列离线分析。

这样做没问题。它提供符合质量要求的药物，使得制造商能够满足客户的期望。但由于成本高且劳动力密集，该方法不是特别有效。操作和分析时要求大量的人工输入，涉及的相关设备数量庞大且经常闲置。产品收益通常很低，而且由于该过程并不能始终严格监控，产品合格率往往很低。如果成品不符合规格要求，原因通常不得而知。

高度依赖离线分析更会使问题变得扑朔迷离。分析实验室的生产能力会限制产量，而且，产品管制也可能成为问题。离线分析将增加人体感染产品的可能性。在一些情况中，人体感染和药物管制参数可能会使药物的最终效果大打折扣。

图 2 中的流程图更为直观。现在每一个步骤更紧密地和小型连续设备中执行的操作结合起来。嵌入式实时分析仪提供了符合要求的控制等级，大大消除了人体感染的可能性。在强化 21 世纪的《药品生产质量管理规范》时，FDA 关注了此种类型的处理方式。这种变化将使制药部门逐渐赶上其他产品收益超过 98% 且相对而言生产浪费较少的化学品生产商。

这种处理方式需要以可靠的在线或内嵌分析仪来应对一系列变量，尤其是成分和粒度。激光衍射是用于粒度测量的完善技术。离线仪器已经广泛应用于制药部门，而且在线系统在制药行业和其它领域的应用也变得越来越普遍。因而，此种装置的技术风险相对较低。

转换为在线分析

离线分析已经消除了那些困扰着在线或内嵌分析的约束和顾虑。对人力分析的要求已经被忽略不计。更多高质量的数据快速应用而生。对样品典型特性的顾虑、样品制备和分析程序的重复性、样品送往实验室时发生的变化以及与处理变化相关的分析频率都被消除了。

在线分析允许操作员实时连续地观察整个过程，可以改变操作效率，可以制定更为高效的人工控制策略，自动化控制因而成为一项选择。

有关应用在线数据的益处，现总结为以下四点：

稳定的状态优化

如果一个装置在稳定状态下持续运行，那么我们就认为，它的运行最接近规格要求。如果实现了该目标，就可以优化产品质量，减少浪费，实现变量成本的最小化。

采用离线分析时，可能需要每一小时拿取一次样品进行测量，分析会耗时 30 分钟。这意味着通过那些描述 30 分钟之前的状态的数据来控制工厂。因此，任何不符合规格要求的方法，都要慢慢进行调整。结果只能在调整之后一段时间内显示出来。

最终结果是对工厂的控制相对不足。理解如何能有效地控制流程，或者对生产用料符合规格充满信心——要做到这两点都很困难。在这种环境下，为了确保没有过大的颗粒进入下一阶段而出现的过度处理现象非常普遍，如对材料的过度研磨等。

相反，在线分析测量会每隔 4 秒钟进行一次。操作员能够快速捕捉到任何不符合规格要求的地方，并在采取调整措施后很快看到结果。操作中的变量和产品质量之间的相互关系变得很明确，对于控制工厂的信心也会随之增长。现在，工厂可以在最佳状态下运营，高效率地符合规格要求——尤其是在安装了自动化控制之后。实现工厂产量和处理效率的最大化。

流程混乱检测

如果给料出现中断、机械出现故障或无法使用，如何快速检测到这些问题？在线分析中，严重影响产品质量的流程混乱几乎可以立刻检测出来。图 3 列出了突出显示辊式压缩机给料中断的屏幕快照。

这些测量采用了马耳文 Insitec 系统，基于激光衍射的粒度分析仪。采用激光衍射技术，粒度通过样品中的颗粒散射光时产生的模型来确定。光对样品的透射是进行分析的先决条件，因此用变量传输来监测。传输值高时，会有更多的光线穿过样品。图 3 中的传输峰值显示样品线中材料浓度较低，即给料速率已经降低。这可以通过粒度测量来确认。粒度已经减小。通过压缩机的流量减少，由此导致压缩效率降低。更多颗粒未经压缩即通过了系统。

一旦检测到种问题，就可以迅速采取行动，避免毁坏成批或大量材料。

瞬态运行

即使装置连续运转时，也存在瞬态运行，特别是生产多种产品时。在启动、停机和产品变更期间，工厂运营往往并不理想。因此，需要快速通过这些阶段，将工厂不生产有用产品的时间缩到最短。

瞬态运行期间，变量经过处理，尽快使工厂有效运转。应用实时数据，立刻能够看到这些操作效果，并且更快地进行修正。有关制药研磨机的开动范例说明了这一点。采用离线分析，需要 50 分钟的时间调整研磨机，使其生产的产品符合规格。这个反复的程序包括更改研磨参数，取样和分析，然后再进行修改，等等。而采用在线分析，仅需花费 7 分钟，而且需要的人工干预更少。操作的效果可以即时看到，因而启动时间只受研磨机的状态限制。

端点检测

当保留分批处理时，仍然可以通过精确测定过程端点，使用实时数据提高处理效率。比如分批颗粒制造，目的是增加粒度，直到符合精确规格，然后停止该流程。图 4 显示了跟踪的粒度增长趋势。凭借这项数据，很容易就可以对增长率以及完成分批的时间做出估计。

采用离线测量，需要花费很大力气进行取样和分析，以此获得流程如何运行的信息，而且对端点的确定也不精确。

总结

PTA 计划旨在鼓励药物制造商们使用分析工具提高流程效率。在线分析为制造商们提供了关于流程方面的详细视图，直接将流程转换为易于理解的知识，并强化对流程的控制。它的使用简化了从基于经验的操作到基于知识的操作之间的转化，能够带来巨大的经济收益。在线粒度分析技术日臻完善，风险－回报平衡也趋于乐观。

图

图 1 – 常规药物处理。

图 2 – 开发新的制药处理模式。

图 3 – 辊式压缩机给料中断。

图 4 – 检测颗粒制造端点。