标题制药材料中精确粒度分析的关键因素

检测前，需要在整个管道中取样品，这个过程最多耗时五分钟。由于气流磨需要数秒的响应时间，因此，粉末取样耗时很长的仪器无法对预料外的事件做出反应，如在切换气阀时出现间歇性过滤器泄漏、不稳定以及计时错误等。

在工艺流程中有计划的使用取样探针，可令取样过程更加简便、有效。通过这些方法进行实时样品提取，从而为工艺师提供所需数据，实现对过程的直接控制。

在取样开始前充分了解工艺流程，会对获得有代表性样品有所帮助。在均匀粉末流中取样时，可使用带有一个样品取样孔的 J 管探针。该取样孔面向样品流，尺寸在 5 到 12 mm 之间，通常必须从垂直工艺管道中取样（图 1）。通过确定穿过管道直径的 J 管处的粒度变化情况，可在安装探针时验证样品流的均匀度。图 2 所示的是一种通过横截面的镇痛剂实例。由于每秒都能够进行检测，因此图中所显示的粒度记录中的恒定平均大小曲线，表示管道中样品的均匀度。若当 J 管面向管道中心横向穿过时，所显示的粒度大幅增加或减小（图 3），则表示均匀度下降，因此需要在该流程中使用另一种策略。

图 1 – 与马尔文 Insitec 在线激光衍射系统共同使用的 J 管凹槽式取样探针

图 2 － 工艺管道中作为探针位置函数的粒度参数。平滑的 Dv10、Dv50 和 Dv90 表示粉末流的比较均匀。

图 3 － 工艺管道中作为探针位置函数的粒度参数。观察到 Dv50 和 Dv90 曲线发生了大幅变化，表明粉末流不均匀,若样品流不均匀，则在取样管上的选取点处钻取取样孔（凹槽）（图 1）可能是正确的解决方式。可确定符合样品传输的适当取样量。之后将计算需收集的取样孔区域样品用量。取样孔分布在凹槽的不同位置，总面积与计算后得出的面积相等。必须在孔洞数量、大小与大量粉末的代表性样品需求间找到平衡点。

对于每一种情况（特别是存在不均匀粉末的情况），通常我们建议收集代表性样品并对完整样品进行离线检测，从而验证所选取样解决方案。另一种方法是静态流调节。运用这一方法，即使粉末上游分布不均匀，也能够生成并提取具有代表性的样品。对特定 API 和管道剖面的不同大小颗粒进行 CFD 建模，可帮助确定要安装的最适合静态调节器短管尺寸（图 4）。安装粉末流调节短管之后，可能还需安装简易 J 形探针取样器，尺寸通常为调节器下游管道直径的五倍。

图 4 － 对不同尺寸的颗粒和管道剖面进行 CFD 建模

实验室检测

取样

在生产线上收集样品并用于实验室分析时，优质取样要求同样适用。另需注意的是，送往 QC 实验室进行分析的粉末可能在长途运输期间已经出现了分离。若不对此加以考虑，将会导致结果出现偏差。因此，

方法

椎四等分
挖掘取样
工作台取样
斜道取样
旋转取样
随机变化

最大估算误差 (%)

22.7

17.1

7.00

3.40

0.42

0.25

效率 (%)

0.013

0.022

0.130

0.560

36.30

谨慎小心，尤其是当存在较大颗粒（超过 70 微米）或粒度分布范围很大和/或有双峰尺寸范围时。激光衍射是一种基于体积的检测技术，因此对样品中大量材料的微小变化也十分敏感。这是因为，与较小的颗粒相比（一个大小 100 微米的颗粒体积与一百万个 1 微米大小的颗粒体积相当，因此二者散射响应相同），粗糙颗粒占据了很大的空间。因此有一点十分重要，取样前应将细微颗粒和粗糙颗粒完全混合。

要在实验室环境下确保从大量粉末中筛选出代表性样品，可采用多种方法（图 5）。若采用简单的挖掘取样 － 即在粉末容器的顶部直接进行取样 － 将造成严重的误差，因为这一技术无法克服粉末分离的问题。采用旋转取样器，可通过对运动的颗粒流进行连续取样获取正确的样品，从而将样品偏差降至最低，因此，该方法是最有效的方法。

尽管精确的粉末分散控制可对采用激光衍射的干粉检测有很大影响，但在过去的很长一段时间内，人们一直对此技术了解甚少。马尔文仪器有限公司拥有 23 年分散设备设计和最优使用的经验，这保证了我们即使面对最困难的应用场合，也能提供应对自如的解决方案。

要将聚合物分散，必须克服

颗粒间的附着力。大颗粒（大于 10 微米）间的附着力很小（图 6），只需对样品进行反复摇动即可。但是，小于 10 微米的颗粒间的附着力却非常大，10 微米到 1 微米颗粒间的附着力在 101 g 到 103 g 之间。当所检测颗粒之间的附着力在此范围内时，

需要巨大的能量才能将颗粒分散。通常，需要将样品送入气动文氏管，以确保对颗粒实现高剪切。文氏管中颗粒与颗粒，以及颗粒与管壁间的碰撞，可帮助聚合物分散。要获得良好的干粉检测效果，必须施加足够将颗粒分散的高压。但当检测易碎材料，如晶体活性药用成份 (API) 时仍需十分小心，因为高压可能导致材料破裂和产品粉碎。

图 6 － 粒度与附着力之间的函数关系
参考资料：Aerosol Science, Ed. C N Davies, Academic Press, London and New York, 1966

确定是否进行了分散和研磨的惟一方法是“压力或流速滴定”(pressure or flow rate titration) [REF – ISO13320-1].这种方法可以简单地将粒度作为驱动文氏管的压缩空气压力或流速率的函数进行检测，从而确定哪种设置最合适。通过将干法结果与使用湿法分散获得的良好分散结果进行对比，即可选定正确的压力。在各种情况下，干法检测结果永远不可能优于通过使用正确的湿法分散方式得到的结果。这是由于当颗粒位于气流剪切力下时，浆料中用于分散的能量和时间大大超过可实现分散的能量和时间。

实例分析

图 7 中的示例是如何使用干粉分散系统实现典型的晶体药物粉末的分散。图中的分散压力从 0 巴到 4 巴，其间可观测到粒度大幅下降。其中 Dv90 数值的变化最为明显，从大约 50 微米下降至 20 微米以下。但是我们无法辨别这是聚合物分散的结果还是原始颗粒分裂的结果。

图 7 － 药物粉末的压力滴定

通过与分散良好的湿法分散结果进行比较，可以掌握所需了解的分散流程。在这种情况下，可在 0.2 巴压力下观察湿法－干法相关性（图 8），建议在该压力下进行检测颗粒研磨，并得出已报告的细微颗粒部分中的偏差。

在线分析的分散方法

使用与实验室原理类似的原理，可以在在线分析中实现干粉分散。气动喷射器可将样品从流程中引入激光衍射检测区。喷射器的操作基于文氏管原理，它使用其中的气流速率控制样品提取和分散速率。还可以通过改变喷射器的几何结构实现多种样品类型所需的不同剪切速率。采用何种气体取决于当地安全要求的最常用气体，一般说来，氮气更常用于 IS 应用。

在实验室检测中选择进行喷射器分散的操作条件时，务必谨慎小心。必须在不会引起易碎颗粒粉碎的情况下实现分散。因此要根据气流速率确定被测粒度的变化情况。通常，应通过将在线结果与之前的实验室验证结果进行对比，来选择正确的检测条件。

要在将样品送入激光衍射检测区域前完成粉末分散，马尔文 Insitec 系统中可使用两类喷射器。最常见的是标准喷射器（图 9），它是粗糙及细微粉末分散的理想之选。取样时，该喷射器将很大的剪切力作用于粉末，这是由于气流以正确的角度入射至颗粒流。

因此可以轻易将坚硬的聚合物分离，但该喷射器显然不适用于易碎的粉末。要确保不将易碎粉末研磨粉碎，可采用颗粒流速滴定。若采用不同的颗粒流速，却始终在同一特定阈值上重复出现相同的结果，则意味着粉末已完全分散开。

图 9 － 标准喷射器 －

通过气动装置（图中右侧上部）以 90 度角将空气/氮气送入其中。

对于易碎颗粒，可将喷射器的几何结构改为同轴方式，将气流与粉末流从相同的方向送入。通过轻柔的分散动作实现有效的粉末传送。因此，同轴喷射器适用于较粗的易碎颗粒剂，或样品已处于良好的分散状态，但具有粘度/粘结性以及需要最小颗粒/器壁和颗粒/颗粒相互作用的情况。完成聚合物的分散后，将再次执行简单的流速滴定任务，但不会生成二次细微颗粒。

如图 10 所示，可证明同轴喷射器适用于易碎颗粒的曲线。其中同轴喷射器用于将粗糙乳糖轻柔的分散/传输至检测区，而不对其进行研磨。使用很低气压（0.5 巴）的 Mastersizer 2000 可影响被测尺寸（在 Dv(50) 中差异小于 2%）。

图 10 － 同轴喷射器流速滴定

对于较细微的乳糖（如晶体级），则要求具有更高的颗粒分散能力。如图 11 所示，需要对标准喷射器应用 8.4 m3/hr 的氮气流，以将乳糖分散成基本成份颗粒。在 Mastersizer 2000 实验室仪器上获得的结果与采用 2-3 巴气压对细微乳糖进行分散处理的结果相同

图 11 － 标准流速滴定

图 12 所示为在同一样品上使用两种喷射器所获得的数据。其中，将粒度作为流速的函数对药物赋形剂进行检测。标准喷射器曲线显示，流速增加时，颗粒不断减小；而使用同轴喷射器检测时，粒度则恒定不变。通过对比实验室检测的结果，可以估计出使用标准喷射器得到的颗粒是分散的还是碎裂的颗粒（图 13）。在这种情况下，采用流速为 8.4m3/hr 的标准喷射器系统可产生最佳颗粒（无破裂），而除 1 级外，同轴系统的分散则不完全。

图 12 － 采用相同气流速率的不同喷射器类型对粒度的改变

图 13 － 使用 Insitec 在两种不同的在线喷射器 (8.4 m3/hr) 上进行的不同赋形剂检测与 Mastersizer 2000（1.5 巴分散压力）上的检测进行对比。如图可见，使用标准喷射器在各级别下均实现了颗粒分散。

结论

API 粉末和赋形剂的粒度，是对其制造和最终使用进行检测和控制的重要参数。我们不应忽视进行正确可靠的粒度检测的必要性。只有掌握统计代表性取样和 API/赋形剂分散的方法，才能进行正确的检测，从而实现最佳颗粒分散。选取合适的取样器、喷射器、容器和气流速率后，将在线分析结果同使用正确标准操作程序的实验室检测结果进行对比会大有裨益。该步骤可确保结果的可信度。之后

可使用这些检测结果，在充分认识已证实的 QC 检测相关性的情况下，进行产品流程控制。

在线及内嵌技术的另外一个优势是安全。散落于密封容器外的 API 极少，也就不容易对操作人员和环境造成影响。材料将直接回到生产流水线，对于规模较小的流程会对全部材料进行内嵌检测，之后将其回收至隔离器的过滤器中。

需要格外重视的是，对于全部药物，任何解决方案都不是万能的。决定采取最终解决方案前，必须谨慎小心地考虑各项因素。

马尔文仪器具备精深的专业知识、多种硬件设备和专用软件，无论是对粗糙/细微、有粘性的颗粒，还是自由飘动的颗粒，我们都能为您提供所需的在线和实验室粒度确定工具。

参考资料

”[REF – ISO13320-1].ISO13320-1

Particle Size Analysis - Laser

Diffraction Methods.Part 1:General Principles, ISO Standards Authority (1999).参考资料可从 http://www.iso.ch. 获取